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本文刊于：中华内科杂志, 2018,57(5) : 374-377 作者：赵水平 单位：长沙中南大学湘雅二医院心血管内科  他汀类药物是当前治疗高胆固醇血症等血脂异常的基础药物。继辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等之后，新一代全合成竞争性羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂匹伐他汀于2003年10月在日本获批上市，并分别于2009年和2010年在中国和美国获批，适用于治疗原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症。他汀类药物在不同种族中存在一定差异，而亚洲人群常用的匹伐他汀对我国临床具有更高的指导意义，因此对匹伐他汀在东亚（日本、中国、韩国等地）人群中的药代动力学、降脂疗效、预后终点和安全性等方面的临床证据进行回顾，旨在帮助临床医生全面了解和合理应用匹伐他汀。 匹伐他汀的化学名称为（+）-顺式{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}钙，分子结构中含有喹啉环、环丙基和氟苯基团。匹伐他汀抑制胆固醇合成的机制与其他他汀类药物相似，但基于其特有的环丙基结构，使匹伐他汀可与HMG-CoA还原酶的疏水基团更好地嵌合，因而对酶的抑制作用更强，为辛伐他汀的2.4倍、普伐他汀的6.8倍；抑制胆固醇合成能力为辛伐他汀的2.9倍、阿托伐他汀的5.7倍[1]。此外，环丙基阻碍了肝药酶（特别是细胞色素P4503A4）对其的代谢，与经该酶代谢的阿托伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀相比，对需多重药物治疗的患者（如血脂异常、高血压、糖尿病等）更安全。 匹伐他汀在体内基本不被代谢分解，主要以活性原型的形式存在。经胆道排出至进入肠道后，相当一部分经肠道重吸收至肝脏再次发挥作用，生物利用度高达60%~80%，且半衰期长达11~12 h，显著高于辛伐他汀和氟伐他汀[2]。匹伐他汀大部分以原型经粪便排泄，仅约2%经肾脏排出，低于辛伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀，保证了良好的肝、肾安全性[3]。 来自日本的多项研究一致肯定了匹伐他汀在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和全面调脂方面的疗效。一项入选273例日本高脂血症患者的研究显示，匹伐他汀2 mg即可使LDL-C降低42%，4 mg可降低47%，且不良反应未呈剂量依赖性[4]，比辛伐他汀20 mg和匹伐他汀2 mg降脂作用更强[5]。迄今为止样本量最大的匹伐他汀前瞻性上市后疗效与安全性研究（LIVES）[6]入选20 279例服用匹伐他汀（1、2、4 mg）的高胆固醇血症或家族性高胆固醇血症患者，随访2年，治疗4周时，患者血清LDL-C水平较基线显著降低31.2%。低、中、高危患者LDL-C达标率分别为88.2%、82.7%和66.5%。LIVES亚组分析还发现，既往使用其他他汀类（包括普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀以及阿托伐他汀）的患者换用匹伐他汀治疗后，血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平均显著提高[7]；12周时匹伐他汀可显著升高HDL-C达14%，并持续稳定升高，104周时HDL-C升高24.9% [8]。LIVES随访5年结果[9]进一步明确了匹伐他汀持续、稳定降低LDL-C，同时改善HDL-C的长期疗效。匹伐他汀在高血压、代谢综合征和冠心病患者中也具有明确的降脂作用[10,11,12]。 其他东亚国家的研究同样肯定了匹伐他汀的降脂疗效。韩国的一项研究显示，匹伐他汀使急性心肌梗死患者LDL-C显著降低25.6%，12个月LDL-C达标率高达70.5%[13]。匹伐他汀在中国高胆固醇血症人群中的调脂作用也得到证实[14]。一项为期12周的匹伐他汀用于中国高胆固醇血症患者Ⅳ期临床试验发现，与基线相比，治疗后12周总胆固醇（TC）、LDL-C水平分别下降24.6%和31.0%，基线HDL-C<1.04>1.70 mmol/L组的TG水平下降22.5%；低、中、高与极高危患者的LDL-C达标率分别为92.3%、76.1%、47.8%和40.0%[15]。匹伐他汀在中国高血压患者[16,17]和高危（合并糖尿病、卒中、冠心病等）患者[18,19,20]中同样具有良好的疗效。 （1）中间终点： 除了调脂之外，匹伐他汀还具有稳定和逆转冠状动脉和颈动脉斑块的作用。日本急性冠状动脉综合征研究（JAPAN-ACS研究）[21]发现，随机给予急性冠状动脉综合征（ACS）患者匹伐他汀或阿托伐他汀治疗8~12个月后，两者逆转斑块效果相当。另一项日本研究[12]纳入160例行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的日本ACS患者，匹伐他汀治疗2~3周对斑块容积的退缩作用显著优于阿托伐他汀[斑块容积指数变化率（-3.21±10.40）%比（1.19±8.78）%]，且匹伐他汀降低早期斑块（致密钙<10%）脂质含量作用也更优（1.4>3/mm比1.2 mm3/mm）。严培玲等[22]比较了匹伐他汀+阿司匹林与阿司匹林单药对颈动脉内-中膜厚度（IMT）的影响，结果发现联合匹伐他汀组IMT和斑块总面积显著下降。黄锡亮等[23]发现与辛伐他汀相比，匹伐他汀有效逆转高脂血症患者颈动脉粥样硬化进程；Feng等[24]发现，提高匹伐他汀剂量（4 mg/d）可进一步稳定和逆转富含脂质的颈动脉斑块。通过改善斑块这一中间终点，也预示匹伐他汀具有对硬终点的良好疗效。 另外，匹伐他汀对其他多项动脉硬化和心血管疾病的中间终点也具有改善作用。一项针对糖尿病肾病患者的研究发现[25]，匹伐他汀可显著改善微量白蛋白尿，且优于普伐他汀。Nakagomi等[26]发现，匹伐他汀可降低血清高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α和单核细胞趋化蛋白等炎性因子水平，优于阿托伐他汀。此外，匹伐他汀在改善心室结构和功能方面也得到临床研究的肯定[27,28]。一项纳入220例日本老年高血压伴左心室肥大患者的研究发现[28]，匹伐他汀治疗2年后可有效改善左心室舒张功能及结构，并显著降低新发心房颤动风险。 （2）临床结局： LIVES延伸研究[9]纳入了6 582例高胆固醇血症患者，证实LDL-C达标的患者比未达标的患者5年的心脑血管事件发生率低57%，LDL-C和HDL-C双达标患者的心脑血管事件发生率最低。日本比较不同他汀类药物预防心血管事件疗效研究（CIRCLE研究）[29]纳入743例PCI术后冠心病患者，随机给予普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和安慰剂治疗，随访70个月后，匹伐他汀组主要不良心脏事件发生率最低（8.3%），提示匹伐他汀改善冠心病患者长期预后最有效。另一项日本研究[30]纳入5 801例进行PCI的慢性肾脏病（CKD）患者，随机分为强效他汀类药物组（阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒服他汀）和常规他汀类药物组（普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀），主要终点为心血管死亡和非致死性心肌梗死，包括支架内血栓形成和缺血性卒中。结果发现强效他汀类药物组显著降低轻-中度以及严重CKD患者的心血管死亡和非致死性心肌梗死。两项中国研究也分别证实了匹伐他汀心血管事件发生率显著低于辛伐他汀和普伐他汀[31,32]。 （1）整体不良事件： 日本的匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀安全性和疗效随机头对头比较研究（PATROL研究）[33]，纳入302例LDL-C升高和伴其他心血管危险因素的患者，随机予阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀治疗16周，发现3组药物相关不良事件发生率分别为18.2%、12.0%和17.2%，组间差异无统计学意义。匹伐他汀组绝大多数不良事件为轻到中度，肌肉骨骼和结缔组织疾病仅发生2例。虽然匹伐他汀整体不良反应事件与阿托伐他汀和瑞舒伐他汀差异无统计学意义，但肝脏安全性显著优于后两者。LIVES研究中，应用匹伐他汀的患者丙氨酸转氨酶（ALT）、门冬氨酸转氨酶（AST）和胆红素增高分别为1.79%、1.50%和0.09%，其中严重ALT或AST升高的小于0.01%，肌肉骨骼和结缔组织疾病发生率为1.72%，研究中未见这些不良反应给患者带来明显的影响。日本高胆固醇血症药物干预及其对动脉粥样硬化预防获益的协作研究（CHIBA研究）[34]发现，匹伐他汀和阿托伐他汀的耐受性均较佳，急性不良事件的发生率均较低，大多数不良事件为轻到中度。与基线值相比，阿托伐他汀治疗组患者的AST、ALT以及γ谷氨酰转移酶（γGT）水平明显增加，差异具有统计学意义。匹伐他汀组治疗前后的血清AST、ALT以及γGT水平无明显变化。一项回顾性队列研究[35]纳入来自日本16家医疗机构18 036例新使用他汀类药物的成年患者，结果发现，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀肌毒性事件发生率分别为1.73/1 000患者年、1.08/1 000患者年和1.04/1 000患者年，匹伐他汀较瑞舒伐他汀的肌毒性事件少40%。 LIVES研究亚组[11]评估了匹伐他汀对肾功能的影响，发现在匹伐他汀治疗的第104周，患者肾小球滤过率显著改善，由（47.8±11.5）ml·min-1·1.73 m-2提高至（53.2±18.6）ml·min-1·1.73 m-2，差异有统计学意义。该结果提示匹伐他汀可有效地维持甚至改善肾功能。 对于中国人群，匹伐他汀也体现出良好的安全性。在我国进行的匹伐他汀上市后安全性研究[15]共纳入了来自12个城市33家研究中心的427例高胆固醇血症患者，匹伐他汀不良事件发生率为7.03%，低于我国临床试验中瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的不良事件发生率(25.3%和24.3%)；药物相关的不良事件发生率为4.22%，大部分为轻度，严重不良事件的发生率仅0.7%。从安全性的指标变化来看，匹伐他汀对患者的肾功能和血常规基本没有影响，仅引起了AST、ALT和肌酸激酶水平的轻度升高，未出现肝衰竭、肌炎或横纹肌溶解的现象，且均在继续用药、减量用药或停药的情况下恢复。 （2）对血糖的影响： 日本匹伐他汀在糖耐量受损患者中预防糖尿病研究（J-Predict研究）[36]是一项多中心、开放、随机对照研究，是世界上首次以评价他汀类药物对新发糖尿病影响作为首要终点的研究。研究共纳入1 269例糖耐量减低（IGT）患者，将患者随机分为进行单独生活方式干预和匹伐他汀（1~2 mg/d）联合生活方式干预两组，结果发现联合匹伐他汀组糖尿病发病率更低（163/1 000人年比186/1 000人年）。相比单纯生活方式干预，匹伐他汀组由IGT发展为糖尿病风险降低了18%。另一项日本研究[37]纳入LDL-C水平≥3.64 mmol/L（140 mg/dl）的IGT患者，接受匹伐他汀和阿托伐他汀治疗52周后，两组在快速血浆胰岛素水平、快速血糖水平、糖化血红蛋白（HbA1c）以及胰岛素抵抗稳态模型评估方面安全性差异无统计学意义。 中国台湾的匹伐他汀和阿托伐他汀在高危患者（包括2型糖尿病）中双盲随机对照研究（PAPAGO-T研究）[38]表明，匹伐他汀2 mg在降低LDL-C的同时，耐受性良好，且与阿托伐他汀相比对HbA1c的影响更小。我国Ⅳ期临床试验[39]也证实，匹伐他汀治疗4周和12周时未增加血糖异常患者比例。由此提示匹伐他汀对患者血糖无不良影响，可用于我国糖尿病高胆固醇血症患者的长期治疗。 严兆丹等[40]在106例糖尿病高胆固醇血症患者中比较了匹伐他汀与阿托伐他汀对血糖的影响，结果发现匹伐他汀治疗后空腹血糖和HbA1c均较基线显著降低，而阿托伐他汀并无明显改善；提示匹伐他汀具有独特的血糖改善作用，是目前最理想的糖尿病高胆固醇血症的调脂药物。2016年3月，欧洲匹伐他汀产品说明书基于上述的J-Predict研究和匹伐他汀的一项荟萃分析进行了更新，指出匹伐他汀无论是在上市后研究或者前瞻性研究中，均无确切证据表明匹伐他汀增加糖尿病风险[41]。 总之，匹伐他汀是新一代他汀类药物，在东亚人群中的疗效和安全性得到了多项研究的一致证实；强效降低LDL-C、TC、TG的同时升高HDL-C。匹伐他汀不但可以改善斑块、蛋白尿、炎症、左心室结构和功能等中间终点，还能降低心血管剩余风险，优化冠心病及心血管高危患者的远期预后。此外，匹伐他汀耐受性良好、药物相互作用少、不增加新发糖尿病风险，是东亚各国人群理想的降脂治疗药物。 利益冲突：本综述未获得医药公司资助 参考文献（略） |
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