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作者：何礼贤 来源：《中华结核与呼吸》杂志 既往关于抗菌药物治疗的疗程都是源于专家建议。随着药物经济学的研究、药物不良反应监测、细菌耐药迅速增长和循证医学的发展，人们开始关注抗菌治疗的疗程问题。现有研究结果表明，短程治疗与长程治疗一样有效，虽然是初步的，但已经或正在撼动抗菌治疗领域一些长期沿袭的旧观念。
短程治疗如果得以实现，除了合理使用医疗资源、节约医疗费用外，还能减少耐药和二重感染。一项有关ICU患者抗菌治疗的研究结果表明，传统的长程治疗组二重感染和（或）耐药菌的定植发生率为38%,短程治疗组则降至14%.因此，研究抗菌药物的疗程对于我国抗菌药物管理如何从惯用行政手段转变为运用科学手段有着重要的借鉴意义。
一、肺炎对抗菌治疗的生物学反应
以社区获得性肺炎（ community-acquired pneumoma,CAP）为例，对有效抗菌治疗的应答始于治疗2d后，首先细菌负荷量减少，称为微生物学应答；其后第3-4天为免疫应答；再后第5-6天为临床应答，症状和体征改善或显着改善；最后至30 d左右或更长时间才是病理和影像学应答，炎症病灶最终吸收或消散。
IDSA/ATS 2007年修订的成人CAP指南中将肺炎链球菌肺炎的正常治疗反应分为3期：（1）起效期：第1-3天，症状未加重或稍改善，第2-3天是评价初始抗菌治疗是否有效的最早和最常采用的时间点；（2）稳定期：3 d后，临床症状体征好转或开始好转；（3）恢复期：临床症状体征开始消失。退热最早，一般出现在第2-4天，白细胞恢复正常约在第4天，啰音消失较慢，至第7天消失的仅占总病例数的20%-40%.
CAP对抗菌治疗正常应答的一般规律和过程会受到病原体、年龄、免疫状态、不良嗜好、基础疾病、病情严重程度包括影像学上病变累及范围以及所选药物的药理学参数等因素的影响，需要全面充分评估。凡是呈现早期[达到临床稳定时间（ TCS）≤4 d]治疗反应者较迟发（ TCS >4 d）治疗反应者的疗程缩短，结局更好。
最近报道，欧洲10国128个中心参与的以CAP为主的REACH回顾性研究结果表明，早期反应组与迟发反应组比较，虽然两组病死率相似，但初始抗菌治疗方案的修正率、再感染率或复发率及ICU入住率降低，住院时间和住ICU时间均有缩短。
二、肺炎抗菌治疗疗程的临床研究证据
CAP采用相同药物和相同剂量方案进行不同疗程的RCT研究迄今有5项（门诊患者1项，门诊和住院兼有1项，余3项均为住院患者），其中1项为双盲研究。共计913例（52-510例）轻、中度CAP患者，药物和疗程设计分别为：头孢呋辛7d和10 d、头孢曲松Sd和10 d、泰利霉素5d和7d、阿莫西林3d（静脉给药）和8d（静脉3 d+口服5d）及吉米沙星5d和7d.
结果表明，短程治疗与长程治疗的临床治愈率、细菌清除率、复发率、不良反应发生率和病死率等指标比较均无差异。轻、中度CAP不同药物剂量、不同疗程的RCT研究主要是阿奇霉素短程治疗（0.5 g/d,3d或Sd和高剂量2g单剂治疗）与其他大环内酯类（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）10 d（有1项为8d）和左氧氟沙星7d的比较，共7项；另有吉米沙星7d和阿莫西林/克拉维酸10 d、泰利霉素5d或7d及克拉霉素10 d各1项，合计9项共2361例。结果显示短程治疗与长程治疗一样有效。
重要的是，在入组筛选时存在死亡危险因素或菌血症的重症患者中吉米沙星治疗成功率达100%,阿莫西林/克拉维酸治疗成功率为88%,当然，因为病例数少，差异并未达到统计学意义。
医院获得性肺炎（ HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）向来认为治疗困难，疗程大多被安排为14 d或更长，能否实施短程治疗是一大疑问。
2003年法国一项51个中心参与的RCT研究作出了肯定的回答，401例VAP患者按指南推荐用药，比较8d与15 d不同疗程的疗效及其相关终点目标，结果显示，8d与16 d的疗效没有差异：病死率为18. 8%和17. 2%,复发率为28. 9%和26. 0%;而出现明显差异的是短程治疗组不用抗菌药物的天数多（13.1 d和8.7 d），复发病例出现多耐药革兰阴性杆菌感染的病例显着减少（42. 5%和62.0%），但铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。
评价8项关于危重患者HAP/VAP的RCT或有计划的短程与长程治疗的对照研究共收集1 703例，其方法学差异较大，很少有不使用机械通气的HAP.7-8 d疗程与10-15 d疗程比较，28 d期间不用抗菌药物的天数相差4. 02 d,多重耐药（MDR）细菌所致VAP的复发率降低（OR值为0.44）。但短程组非发酵革兰阴性杆菌（NF-GNB）所致VAP的复发率高于长程组（OR值为2.18,2项研究共176例），但其他指标并无显着差异。
应用血清降钙素原测定指导抗菌药物停用（3项研究，323例），28 d中不用抗菌药物的天数增加（中位数2.8 d），未见不利影响。结论认为，非NF-GNB所致VAP患者7-8 d短程抗菌治疗更为适合，但可以采用个体化策略指导停药。
三、降钙素原在肺炎抗菌治疗疗程决策中的参考价值
近年来相当多的研究结果显示，降钙素原用于肺炎和脓毒症等的早期诊断、改善诊断准确性、评估病情严重性和预后具有重要辅助价值，特别是指导及时停用抗菌药、减少抗菌药物暴露方面明显优于其他生物学标志物。
国内学者收集国际上8项符合分析标准的下呼吸道感染抗菌治疗的RCT研究进行荟萃分析后发现，应用降钙素原指导抗菌药物治疗可显着减少抗菌药物的使用与暴露，而不损害患者的安全（病死率无差异），其中一项最大宗1359例的多中心研究结果显示，降钙素原指导组较对照组抗菌药物总体使用率降低25.7%-38. 7% .但关于降钙素原的临床价值仍有争议。
持异议者认为，一些RCT研究包括成人危重症患者的研究存在缺陷，如病例排除率高、定量判读系统（algorithm）分割过细、对照组抗菌疗程较长、没有考虑肾功能衰竭对降钙素原检测水平的影响、医院感染某些常见病原菌如铜绿假单胞菌不适合应用降钙素原定量判读系统进行评价等，因而降钙素原辅助临床抗菌药物应用决策的真正价值尚不能肯定。
总体而言，尽管已有的研究存在一些不足，但降钙素原可作为细菌性感染病情评估和抗菌治疗的参考（而非独立决策）指标。降钙素原临床应用时需要注意排除可能影响测定结果的宿主自身的病理生理因素，如手术、创伤（含烧伤）、血液透析、中暑及某些免疫刺激物（OKT3,TNF-α，IL-2）所致的假阳性；甲状腺机能亢进、严重肾功能不全可使其浓度增高。
此外，血液中降钙素原含量极微（以ng/ml计），定量判读系统分组很多，而当前降钙素原检测方法和技术很多，敏感性和精准度差异很大，故必须选择高度敏感的技术；重症患者应每天检测，连续随访。
四、细菌性肺炎抗菌药物短程治疗应如何选择
如前所述，患者对抗菌药物的治疗反应虽有一定时序规律，而对个体来说疗程通常是无法预设的。短程治疗与长程治疗的RCT研究结果显示，在设定条件下短程治疗是安全的，且有节约资源、降低抗菌药物选择性压力、防止耐药等潜在优势，但在临床的真实世界中抗菌药物短程治疗仍然有待更多实践。缩短抗菌治疗疗程是目标和方向，在认知和实施方面应当强调以下几点：
1、短程治疗一般仅适用于免疫健全宿主敏感菌株的感染。CAP较HAP/VAP可能更适合短程治疗，可以通过更细化的病例分层选择适合短程治疗的HAP/VAP患者。
2、短程治疗通常适用于无并发症的轻、中症肺炎，重症肺炎应视治疗反应和病原菌等酌定。
3、短程治疗只有在出现早发性治疗反应的患者中得到实现，应当在临床病情的动态观察中确定抗菌治疗的疗程。第一步目标是经抗菌药物治疗达到临床稳定，按IDSA/ATS指南规定标准为：体温≤37.8℃，心率≤100次/min,呼吸频率≤24/min,收缩压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸空气时Sa02 %≥90%或PaO2≥60 mmHg,能够口服药物，精神状态正常。主张CAP抗菌治疗至少5d,终止治疗前必须有2-3 d无发热，没有或仅有1种CAP相关的临床不稳定征象。
4、短程治疗必须有一个最短时间的限定，细菌性CAP最短不少于Sd,HAP/VAP不少于7或8d.北美和欧洲CAP指南关于疗程的一般推荐为7-14 d,英国推荐7-10 d,而西班牙推荐10-14 d.针对不同病原体，肺炎链球菌7-10 d;肺炎支原体和肺炎衣原体10-14 d;军团菌多数推荐10-14 d,也有短至7d、长达21 d者；金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌14-21 d.
针对不同药物，高剂量左氧氟沙星可以缩短至5 d,阿奇霉素3-5 d,其他则为7-14 d或7-10 d.笔者认为，细菌性CAP在有效抗菌治疗下已显现早发治疗反应，即使尚有1种，甚至2种与CAP相关的不稳定征象，如果此时降钙素原已降至0. 25μg/L或以下，即可停药，达到上述指南所推荐疗程的低限或更低，便是短程治疗。
5、短程治疗受到许多因素的限制，需要多方面评估。早年曾经提出实现短程需要考虑的因素包括：
（1）宿主：免疫健全、白细胞数量足够、白蛋白正常、水合足够、依从性好；（2）病原体因素：单一病原体、对抗菌药物敏感、自发突变率低、细胞外病原体、复制快；（3）临床因素：感染灶处于药物易进入部位、非生物膜病、无异物、非威胁生命的重症感染、非封闭腔隙、感染局部无不利微环境因素；（4）药物因素：杀菌剂、起效快、没有诱导突变特性、穿透性强、能作用于静止期细菌、不易受到不利微环境因素影响。
这些主要是理论上的，就肺炎来说并不完全符合，有的可能已经突破。但是从某种意义上说，短程治疗还需要进行深入的基础研究，发现有价值的、新的检测和评估指标，便于临床合理选择短程抗菌治疗。
本文摘自《中华结核和呼吸杂志》2015年1月第38卷第1期 
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