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作者：中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所 谢雨婷 向宇飞 周智广 自1889年，Oskar Minkowski等初次发现胰腺和糖尿病之间的关系后，胰岛细胞（islet of Langerhans）与糖尿病的关系逐渐明朗。 1921年，Frederick Banting、Charls Best、John Macleod及James Collip共同协作提纯了牛胰岛素，并于1922年首次成功救治糖尿病患者。次年，礼来公司开始量化生产高纯度牛胰岛素并迅速应用于全球糖尿病患者的治疗。胰岛素从基础研究到临床应用的转化之快以及带来的巨大获益，一直是医学史上的一段传奇。除1923年 Banting等获得诺贝尔生理学或医学奖之外，历史上许多里程碑式的研究发现也与胰岛素有关。例如1958年英国分子生物学家Frederick Sanger因发现胰岛素的一级结构获得诺贝尔化学奖，Rosalyn Sussman Yalow则因发展了放免法测定血清胰岛素获得了1977年诺贝尔生理学或医学奖。在90余年的时间里，胰岛素彻底改变了糖尿病患者，特别是1型糖尿病（T1DM）患者的生活质量，并极大延长了患者的生存期。
一、胰岛素从何而来
1922年初，多伦多综合医院中的儿童糖尿病患者接受了第一批来自于牛胰腺提取物的治疗，众多昏迷状态的患者奇迹般地苏醒，宣告了T1DM不再是不治之症。而我国早在1923年7月，即礼来公司开始在北美大规模生产胰岛素后不到半年的时间，北京协和医院就已经开始用胰岛素治疗糖尿病了。此后人们对胰岛素的进一步研究从未停止。1936年Hans Christian Hagedorn将精蛋白、锌与猪胰岛素混合，发现能延长猪胰岛素在人体内的作用时间，这便是至今仍在广泛使用的唯一的中效胰岛素（NPH）。NPH的出现使得患者能更加平稳地控制血糖，其与短效胰岛素混合制剂的应用也是NPH经久不衰的原因。
在20世纪 50年代牛胰岛素一级结构被探明后，我国科学家王应睐、邹承鲁等于1958年开始探索用化学方法合成胰岛素。1965年9月，我国学者完成了结晶牛胰岛素的全合成，其结构、生物活性、物理化学性质均与天然牛胰岛素一致，成为世界上第一个人工合成的蛋白质。在基因重组技术的快速发展下，1978年美国率先生产出与人胰岛素序列完全一致的胰岛素产品，于1982年成“Humulin”为第一个进入商业销售的重组人胰岛素。随后，人们发现对于人胰岛素C端的修饰可安全地改变其生物学特性，其中赖脯胰岛素（insulin lispro，1996年）成为市面上第一个速效胰岛素类似物，甘精胰岛素（insulin glargine，2000年）为第一个长效胰岛素类似物。我国也于1998年成功研制出基因重组人胰岛素，成为继美国、丹麦之后第三个能生产销售重组人胰岛素的国家。随着工业技术及生物医学技术的快速发展，吸入型胰岛素制剂Afrezza已于今年通过美国食品药品管理局（FDA）批准用于T1DM及 2型糖尿病（T2DM）的治疗，超长效胰岛素类似物 degludec也已被研发。
二、何时开始，以及如何选择胰岛素制剂
胰岛素的问世使得越来越多T1DM患者病后生存时间达数十年甚至长达80余年。此时，可累及患者眼、肾脏、神经系统等多器官系统的糖尿病慢性并发症逐渐显现出来。为全面评估血糖控制对T1DM患者微血管和大血管并发症的影响，糖尿病控制与并发症研究（DCCT）于1983年正式启动。这项大型临床研究于1993年首次揭示强化血糖控制，即利用每日至少三次皮下胰岛素注射或胰岛素泵持续输注的方式控制血糖在一个“接近正常”的范围内，能显著降低T1DM患者微血管并发症的出现。DCCT及其后续的流行病学研究直接影响了 T1DM患者胰岛素方案的制定，使强化血糖控制成为首选治疗方案。
区别于T1DM患者胰岛素的绝对缺乏，1936年，Harold Himsworth提出“许多糖尿病患者并非是胰岛素缺乏而是存在胰岛素抵抗”。是否依赖胰岛素治疗也一度成为区分T1DM和 T2DM的标志。这在一定程度上限制并降低了T2DM患者对于胰岛素治疗的接受程度，部分医务工作者也对于T2DM患者胰岛素的使用持相当保守的态度。而现在我们知道，实际上胰岛素抵抗与胰岛β细胞损伤在T2DM中并存，但其病理生理改变以及自然病程在人群中存在很大的异质性。因此对于 T2DM患者，何时开始使用胰岛素、用哪种方案能最大限度地延缓患者并发症的出现，便具有很大的选择范围。这个问题也成为近十余年来众多大规模临床研究所关注的焦点之一。
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）于1998至2000年发表的血糖与糖尿病慢性并发症关系的研究，成为对胰岛素治疗T2DM观念变革的一个重要转折点。研究显示，为期10年的强化血糖控制，相对于传统血糖控制，更有效地降低了糖化血红蛋白（HbA1c，分别为7.0%和7.9%），并显著减少了糖尿病慢性并发症的发生率。继而有研究指出，在新诊断的T2DM患者中，早期应用胰岛素较口服药可保护甚至逆转胰岛β细胞功能。控制糖尿病患者心血管疾病风险行动（ACCORD）研究则对强化血糖控制（HbA1c<6%）与常规血糖控制（HbA1c 7.0%~ 7.9%）进行比较，发现强化血糖控制虽延缓了大量蛋白尿及神经病变出现的时间，但并没有降低大血管事件的发生率，同时还导致体重、心血管事件死亡率及低血糖发生率增加。此外，在我国农村地区，患者对糖尿病及胰岛素的普遍认知程度较低，导致胰岛素使用的依从性、注射方式、剂量调整及血糖监测情况都难以达到理想状态。因此无论是美国、欧洲的共识还是我国制定的糖尿病指南，都提出了“以患者为中心”的降糖模式，也就是需要考虑到患者对于胰岛素的接受程度、依从性、耐受性以及经济等方面，来选择是否开始胰岛素治疗。
目前对于T2DM患者胰岛素起始治疗较常用且较易被接受的方案主要是：（1）基础胰岛素联合口服药物；（2）预混胰岛素每天一次或两次。在每天一次基础胰岛素的方案中，不少研究都对长效胰岛素类似物（甘精胰岛素或地特胰岛素）和NPH的降糖效果进行了比较。结果提示，在单用口服药物控制HbA1c在7.5%~10.0%之间的患者，加用一次睡前甘精胰岛素或NPH 24周后或一日两次地特胰岛素或NPH 26周后70%以上的，患者HbA1c均降至7.0%以下。其中血糖，达标同时又未发生低血糖的患者比例在长效胰岛素类似物组中明显高于 NPH组。在65岁以上患者中进行的SOLVETM国际临床观察研究的中国亚组分析提示，每日一次地特胰岛素治疗安全有效，在血糖达标的同时减少了老年患者口服药物的应用，在有效生活干预的同时体重并未增加。 基于该类临床观察的结果，美国和欧洲糖尿病学会（ADA-EASD）共识亦提出，口服药物联合每日一次基础胰岛素是较为简便且普遍接受程度较高的方案。而在此基础上餐后血糖仍无法得到良好控制时，就需加用1~3次餐时大剂量胰岛素（餐时-基础联合）或改用预混胰岛素制剂。餐时-基础联合方案控制血糖灵活精确但较为繁琐。如患者无法监测血糖并调整剂量，且对于胰岛素注射认知不够，复杂的降糖方案可能产生更为消极的结果。 我国一项大规模多中心临床观察研究提示，预混胰岛素是目前我国 T2DM人群中最常用的起始治疗胰岛素。预混胰岛素中速/短效与中效比例固定，并不符合生理分泌模式，操作上更难调控，但每天只需1~2针的方式较能被患者所接受，操作性更强，适合进餐固定并且需要简化胰岛素注射方式的患者。相对于基础胰岛素注射方案来说，预混胰岛素的使用能更大幅度降低HbA1c，但同时低血糖发生率升高且患者体重增加更明显。
在胰岛功能完全丧失导致血糖波动极大的患者，例如绝大多数T1DM，胰岛素泵可能是更优于餐时-基础联合的方案。但其在T2DM中的应用存在争议。事实上目前并没有在T2DM患者中开展多次注射胰岛素与胰岛素泵的疗效比较研究。
ADA-EASD 2012年的联合声明总结了近年来众多比较胰岛素方案的研究所得到的结论：（1）任何胰岛素都可以降低血糖及HbA1c水平；（2）所有胰岛素都有低血糖风险及增加体重；（3）剂量越大，加量越快，HbA1c更低，同时胰岛素注射所带来的风险越大；（4）相对于NPH，长效胰岛素减少了夜间低血糖的发生率；速效胰岛素类似物较重组人胰岛素能更好地降低餐后2h峰值，但两者在长期控制HbA1c的效果上并无显著差异。
三、胰岛素与肿瘤的发生是否有关系？
除了低血糖风险外，外源性胰岛素与肿瘤的关系一直受到各界关注。胰岛素本身为一种生长因子，能促进体内正常或癌症细胞的增殖，是一种促分裂的因子，但不致畸。胰岛素通过与胰岛素样生长因子-1 （IGF-1）以及胰岛素受体结合促进细胞增殖。胰岛素是IGF-1受体的弱激动剂，但后者具有非常强的促增殖作用。因此胰岛素的降糖作用无法与其促增殖的作用彻底分开。而在所有胰岛素制剂中，以速效胰岛素类似物和甘精胰岛素对IGF-1受体的亲和性最强，因此两者在体内促增殖作用更强。前期有不少研究都探讨了胰岛素治疗与癌症发病的关联，至今只有甘精胰岛素初始干预转归研究（ORIGIN）具有足够的样本量和观察时间。ORIGIN研究中列入新发糖尿病患者，采用相对小剂量甘精胰岛素（<0.35U·kg-1·d-1）与非胰岛素治疗随访 6年后比较，肿瘤发病率没有显著性差异。然而目前尚不能据此做出决定性结论。但无论胰岛素是否增加未来肿瘤发病率风险，它对于机体代谢情况的积极影响远远超过了它可能带来的风险。对于增加肿瘤发病率风险的担忧，并不应该成为合理应用胰岛素的阻碍。
四、外源性胰岛素是否能保护胰岛β细胞功能？
若病程足够长，T2DM患者胰岛β细胞功能最终将走向衰退。早期应用胰岛素，更积极地控制血糖能否对胰岛β细胞有保护作用并逆转T2DM病程，成为许多研究的关注点。 2008年，Weng等[4]联合我国多中心对382例初诊T2DM患者给予短期多次胰岛素注射/胰岛素持续输注，或口服降糖药物治疗；结果提示，停用降糖药物1年后，胰岛素组患者糖尿病临床缓解率明显高于口服药物降糖组，且胰岛β细胞功能改善。此外亦有研究指出，在糖尿病自然病程的早期，或仅有糖调节受损的患者中应用胰岛素能保护β细胞功能，使胰岛素分泌功能得到一定恢复，以致更为良好的长期血糖控制。然而ORIGIN研究将12537例处于T2DM病程早期，或空腹血糖受损，或糖耐量异常的患者，随机分配至每日一次甘精胰岛素治疗组或常规治疗组（使用其他胰岛素/二甲双胍/无降糖药物），随访6.2年，结果显示，甘精胰岛素治疗组心血管终点事件的发生率较对照组并无显著差异。同时发现，胰岛素组中糖调节受损患者发展为显性糖尿病的比例较对照组低30%。但此结果与阿卡波糖或二甲双胍的类似研究中无异，下降幅度甚至少于噻唑烷二酮类（TZDs）和生活方式干预。并且，两组中糖代谢异常者得到逆转的比例亦无显著性差异。因此除了缓解短期的高糖毒性对胰岛β细胞的破坏，胰岛素本身对β细胞的保护作用并不完全明确，是否能逆转T2DM病程更是需要进一步探讨。
五、未来还有哪些选择？
吸入及口服胰岛素：有不少患者抗拒使用胰岛素的原因之一便是需要皮下注射。口服途径长久以来都是研究者们希望攻克的胰岛素给药途径，也被认为是能取代皮下胰岛素注射的最佳途径。然而由于从口腔到胃肠道内大量消化酶的存在，胃内极低的pH值，以及肠道上皮细胞膜对胰岛素分子极低的通透性等因素的影响，口服胰岛素的研究仍停留在动物研究层面，临床试验一直未能实现。目前吸入型胰岛素Afrezza已进入市场，可作为1型或T2DM的餐前追加。但对于有呼吸道疾患的患者是不适用的，此种胰岛素是否会增加肺间质化的风险也需关注。
新的胰岛素类似物：对于老年患者，或者存在视网膜病变的患者，胰岛素所致低血糖风险有所增加，但目前无论甘精胰岛素或地特胰岛素均无法完全达到每天注射一针即能维持24h的效果。尚未上市的degludec为新的超长效胰岛素类似物，半衰期超过25h，维持效果超过40h。同时，degludec与IGF-1的亲和性较低，致其促有丝分裂的效力较弱。与甘精胰岛素相比，degludec血糖控制效果类似，但更少发生低血糖。另一研究方向则为超速效胰岛素类似物，旨在更加精确地模拟生理性餐时胰岛素的迅速释放。上述新剂型均可更好地防止低血糖发生。
人工胰腺：动态血糖监测的迅速发展联合胰岛素泵使得能自动根据血糖调控胰岛素剂量的“人工胰腺”成为现实。人工胰腺为闭环式系统，包括三个主要部分：胰岛素泵，血糖监测系统以及计算胰岛素输注剂量及速率的软件。目前在一些发达国家正在进行闭环胰岛素泵的临床试验。
六、结语
胰岛素治疗至今已经过90余载，这一突破性发现改变了糖尿病患者的命运，迄今仍不断完善各具特点的新剂型，以便合理、适时及个体化地应用，胰岛素带来的获益难以估量。然而在我国，一部分糖尿病患者对于胰岛素治疗认识不足或存在误区，胰岛素起始治疗较晚。调查表明，在我国口服2种或以上降糖药物失效的T2DM患者，起始胰岛素治疗时的平均 HbA1c为9.65%远远超过了国内外指南所推荐的平均HbA1c 7%的水，平。相比于发达国家，我国糖尿病流行病学和临床研究相对滞后。对于慢性病的管理，如血糖的长期控制情况、并发症状况、胰岛素治疗管理情况等尚不十分清楚。在不少起始胰岛素治疗的患者中，能坚持监测血糖并调整胰岛素剂量的并不在多数，特别是采取较为复杂的多次注射方式的患者，血糖的自我管理情况难以得到保障。由于缺乏监测而产生的低血糖风险甚至超过了控制血糖所带来的获益。因此我国亦需要通过随访、大规模流行病学调查及临床观察试验来获得更适合我国国情的胰岛素治疗方案，以指导临床中胰岛素起始治疗的时机及方案选择，使胰岛素能为更多患者带来光明和希望。 （来源：中华糖尿病杂志2015年1月第7卷第1期 18-21） |
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