各国痛风的治疗指南对比

近年来随着生活水平的提高和生活方式的改变，历史上的富贵病痛风的发病率越来越高，在我国其发病率从1998年的0.33%上升到2003年的1.34%，已经成为风湿科门诊的常见病。

与此同时，近些年医学界对痛风进行了大量的研究，在痛风的治疗策略、新药的研发及传统药物的用法等很多方面都取得了很大进展。

各个国家先后发布了痛风的诊治指南，包括2010年中国指南、2011年EULAR指南、2012年ACR指南等。下面通过对各国痛风指南比较的角度，来再次理解痛风的诊治。

由于发布时间不同，研究背景不同，各个国家的痛风指南有相同的方，也4有不同的地方。总的来说，对于痛风的治疗策略是一致的，都从单纯的镇痛治疗，转变为疾病的综合管理，均强调了非药物治疗的重要作用。非药物治疗包括饮食指导，戒烟，减肥，治疗合并症等情况。ACR指南还特别强调患者教育还应包括痛风急性发作的识别及自我用药，更有利于尽早控制症状。

一．急性期的药物治疗

痛风急性发作期需要用抗炎镇痛药物治疗，且应及早足量应用，在这一观点上，各国指南的观点是一致的，而在选择药物上有所不同。我国指南推荐一线用药为秋水仙碱、NSAIDS类药物，不包括糖皮质激素。ACR和EULAR指南推荐一线药物为秋水仙碱、NSAIDS类药物及糖皮质激素，且认为三者没有优先推荐，临床上应根据患者的喜好、禁忌情况及先前的治疗反应等方面进行选择。最近的一项系统回顾研究发现NSAIDS类药物包括COX-2抑制剂，糖皮质激素、秋水仙碱治疗急性痛风均有效，除此之外发现ACTH、白介素1受体拮抗剂卡纳单抗也有效，该系统回顾共纳入了30项RCT研究。

秋水仙碱是治疗急性痛风发作的传统药物，但其用法有较大变革。2010年我国指南发布时，仍推荐传统大剂量用法。但2011年的EULAR指南和2012年的ACR指南均推荐小剂量用法（负荷量1.2mg,1h后0.6mg,12h后给予预防用剂量0.6mg Qd/bid，直到缓解）。这一转变主要源于2010年发表的AGREE研究，研究者首先进行药代动力学研究，发现大剂量组和小剂量组的药物峰浓度相似，进而又进行了临床随机对照双盲研究，研究显示，大剂量组和小剂量组疗效相当，但小剂量组的腹泻等副作用显著减少，因此目前主张应用小剂量秋水仙碱，而大剂量用法应该废弃。

ACR指南首次规定了无法口服药物患者的急性期治疗推荐意见，包括关节腔内注射激素，静点激素，及ACTH皮下注射。这一规定有助于指导我们处理住院无法进食的患者，其中ACTH国内用于急性痛风治疗比较少，但近期有系统回顾发现其治疗急性痛风安全有效，该系统回顾共纳入5项研究，共266例急性痛风患者，治疗有效率77.9-100%,只有少数发生轻微副作用包括高血糖、低血钾、水肿等，对于合并多种临床问题，无法口服药物治疗的患者可以是一种治疗选择。

ACR指南首次提出对于急性痛风发作应采用分层治疗的原则，首先对患者进行病情评估，指标包括受累关节数目和疼痛VAS评分。VAS评分：≤4:轻度；5-6分：中度；≥7：重度。受累关节数目：1个或少数几个小关节；1个或2个大关节；多关节受累（3个及以上大关节，或4个及以上关节且大于1个关节区）。对于疼痛VAS评分大于等于7分，尤其多关节受累者，推荐起始治疗为联合治疗，否则可给予起始单药治疗。关于联合治疗的方案：1）秋水仙碱+NSAIDS；2）口服激素+秋水仙碱；3）关节腔内注射激素+口服激素/ 秋水仙碱/NSAIDS。不推荐NSAIDS联合激素。联合治疗的剂量：两药均足量或一种药物足量，另一种药物预防量。

对于急性痛风首次治疗效果不佳者，ACR指南认为用药后24h内疼痛评分改善小于20%，24h后疼痛评分改善小于50%。首先可以换一种一线药物治疗，或加一种一线药物联合治疗。对于仍无效的患者，ACR指南提到可考虑白介素1受体拮抗剂。

关于白介素1受体拮抗剂，目前国外上市的有3种：1) Anakinra阿那白滞素：人IL-1R 非糖基化重组体，FDA批准用于治疗类风湿关节炎；2）Rilonacept 利纳西普：可溶性IL-1受体融合蛋白，每周皮下注射；3）Canakinumab 卡纳单抗：人源化IL-1β单抗，皮下注射单剂量，疗效可维持几个月。利纳西普和卡纳单抗被批准用于治疗遗传性自身炎症反应综合症。

目前白介素-1受体拮抗剂无治疗痛风的适应症，但痛风的炎症机制研究显示白介素1在痛风炎症中起重要作用，因此近几年不断有白介素1受体拮抗剂治疗痛风的研究。

2007年，人们应用阿那白滞素治疗10例常规治疗无效的急性痛风患者，结果显示100%有效。2011年，卡纳单抗的多剂量对照研究：143例患者分别应用10mg/25mg/50mg/90mg/150mg卡纳单抗，57例患者应用曲安奈得40mg，结果显示150mg卡纳单抗组可快速持久缓解，且复发率低。随后2012年再次发表了更大样本的RCT研究：230例150mg卡纳单抗，226例曲安奈得40mg，结果显示：卡纳单抗组疼痛评分、复发情况均显著优于对照组。但利纳西普在急性痛风治疗的研究结果却是阴性的，RCT研究显示其疗效不如吲哚美辛。

总之，目前的研究结果显示，阿纳白滞素治疗难治性痛风有效，但缺乏RCT研究；卡纳单抗治疗急性痛风疗效优于曲安奈得；利纳西普治疗急性痛风疗效差于吲哚美辛。

除了用于急性痛风治疗，还有IL-1用于预防治疗的研究，包括卡纳单抗和利纳西普的研究结果均是有效的。此外，2009年有报道利纳西普治疗慢性活动性痛风有效，纳入10例慢性痛风患者，治疗6周后，70%的患者缓解50%， 60%的患者缓解75%。

综上所述，整体讲，白介素1受体拮抗剂对于治疗急性痛风、特别是传统治疗效果差或存在禁忌症者安全有效，治疗慢性痛风、及用于预防干预同样有效。因此，2012年ACR指南中提到了白介素1拮抗剂的应用，未来可能是难治性痛风患者的福音，但仍需更大样本的RCT研究进一步观察。价格昂贵也是限制其使用的重要方面

二、降尿酸药物治疗

各国指南对于何时应用降尿酸药物治疗的规定略有不同。中国指南认为出现以下情况应给予降尿酸药物治疗：急性痛风复发、多关节受累、痛风石、慢性痛风石性关节炎、尿酸性肾结石。EULAR指南规定用药指证：大于1次/年、痛风石、放射学改变、肾脏病。ACR指南规定：大于等于2次/年、痛风石、CKD2级及以上、泌尿系结石。总的来说，应根据发作次数、痛风石、肾脏疾病几个方面，来确定是否应给予降尿酸药物治疗。

关于降尿酸治疗的时机，传统观点及我国、日本、EULAR等指南均建议：急性痛风发作平息至少2周后开始降尿酸治疗。但2012年ACR指南则提出了不同的观点：急性痛风发作期，在有效的抗炎治疗开始后就可开始降尿酸治疗（C级）。这主要源于2012年发布的首个急性期进行降尿酸药物治疗的RCT研究结果，该研究纳入了52例患者，其中26例患者在吲哚美辛抗炎基础上在急性期的前10天同时加用别嘌醇，与对照组相比，两组患者的疼痛VAS评分无显著差异，两组的血沉、CRP等炎症指标也无显著差异，观察90天，复发率无明显差别，由此得出结论：急性期应用别嘌醇治疗不影响急性期的缓解，也不增加复发率，但目前无更大样本的结果进一步证实。

这一观点提出后受到部分专家的质疑，认为急性期血尿酸水平变化可能加重痛风发作，但这一观点目前也缺乏循证医学证据。此外部分专家认为高尿酸血症是慢性病，降尿酸治疗推迟3-4周，对患者的长期预后不会有影响，因此在这一问题上可能还需要做更多的研究来证实。

降尿酸药物的选择：中国和日本的指南认为抑制生成药物及促尿酸排泄药物均是一线药物，应依据患者尿酸代谢情况来定。EULAR和ACR指南认为黄嘌呤氧化酶抑制剂为首选（包括别嘌醇和非布司他），丙璜舒为次选，也可联用。

别嘌醇是传统降尿酸药物，ACR指南首次规定：高危人群（汉人、泰国人、CKD3 期以上的韩国人）在应用别嘌醇前应筛查HLA- B*5801。目前认为HLA- B*5801跟别嘌醇导致严重过敏反应相关，其阳性率亚裔6-12%,白人仅为2%。

非布司他是新上市的降尿酸药物，2008年在欧洲上市，2009年在美国上市，2013年中国上市。目前ACR/EULAR已将其列为一线降尿酸药物，其具有强效、安全、轻中度肾功能不全者不需调整剂量等优势。

从抑制效果上来说，别嘌醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而非布司他对还原型和氧化型黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，抑制效果更强，小剂量就能发挥较高活性。别嘌醇通过肝脏代谢后还是有活性的产物且只依赖肾脏排出，所以它对肾功能有一定的要求，对于肾功能不全的患者需要调整剂量。而非布司他在肝脏代谢成非活性产物，一部分通过胆汁、一部分通过肾脏排泄，双通道的排泄方式，使得轻中度肾功能不全患者在使用非布司他时无需调整剂量，安全有效。

尿酸氧化酶普瑞凯希是静脉应用的降尿酸药物，2010年FDA批准上市。ACR指南推荐可用于严重痛风负荷，对口服降尿酸药物反应差，或不能耐受的患者，EULAR指南也推荐用于难治性痛风和有痛风石的患者。它的突出优点是迅速耗竭尿酸池，使痛风石消失快。但其输液反应严重，8%~11%患者可能发生中重度输液反应(面部潮红,荨麻疹和低血压)，其次用药后急性痛风发作较多，最初几个月可能频繁发作(近80%)，其他副作用还包括发热,贫血,过敏(2%~5%),胃肠不适,非心源性胸痛或肌肉痉挛，因此目前仅用于传统降尿酸治疗无效的成年难治痛风者。

三、急性痛风发作的预防性治疗

目前各国指南均认为在开始降尿酸治疗时应给予预防发作的治疗，但预防治疗的持续时间有所区别。

中国指南推荐在开始降尿酸治疗同时，服小剂量秋水仙碱NSAIDs至少1个月。EULAR指南建议降尿酸治疗前2周开始服小剂量秋水仙碱或NSAIDs6-12个月。ACR指南更加强调了预防性治疗的重要性，延长了预防性治疗的期限，推荐对于仍存在痛风症状（急性痛风发作3个月内，存在痛风石，慢性痛风关节炎）者，建议持续给予预防治疗；对于无上述痛风症状者，建议预防性治疗至少6个月，或对于无痛风石者，治疗需至血尿酸水平达标后3个月；基线有痛风石者，血尿酸达标后仍需治疗6个月，且ACR指南中还提到小剂量的糖皮质激素可作为二线预防药物的选择。

四、无症状高尿酸血症

对于无症状高尿酸血症的治疗，几乎所有的指南都认为应该给予非药物治疗，关于是否应给予药物治疗，观点不一致。

2010年中国痛风指南认为：无症状高尿酸血症，以非药物治疗为主，一般不推荐使用降尿酸药物。但在经过饮食控制血尿酸 仍高于9mg／dl ；有家族史或伴发相关疾病的血尿酸高于8 mg／dl的患者，可进行降尿酸治疗。

ACR痛风指南对此未发表意见，理由是该领域缺乏前瞻性随机对照临床研究。

但是在2012年由我国心血管专家发起的“无症状高尿酸血症的中国专家共识”，对于应用降尿酸药物治疗则非常的积极，他们认为：有心血管危险因素或合并症的患者，血尿酸水平大于8mg/dl时，应给予降尿酸药物治疗，血尿酸水平小于8mg/dl的高尿酸血症患者应在生活指导6个月后如仍高于正常，也建议加用降尿酸药物治疗；无心血管危险因素或合并症的患者，血尿酸水平大于9mg/dl时，应给予降尿酸药物治疗，小于9mg/dl的患者应在生活指导6个月后如仍高于正常，建议加用降尿酸药物治疗。心血管合并症或危险因素包括：高血压、糖耐量异常或糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭或肾功能异常。

该共识对降尿酸药物治疗非常积极，主要源于人们近几年进行的大量关于高尿酸血症的危害研究，HUA是高血压、冠心病、脑卒中、普通人群全因死亡、冠心病死亡、心血管事件、急慢性心衰死亡的独立危险因素。HUA是心血管疾病的独立危险因素，已是全球共识。但HUA是危险因素并不等于患者一定能从降尿酸药物治疗中获益，降尿酸药物在降尿酸同时还会给患者带来各种各样的麻烦，包括经济负担、精神压力、焦虑情绪、及降尿酸药物的不良反应包括严重过敏反应，且降尿酸治疗诱发急性痛风发作的因素等等。

关于降尿酸药物治疗的获益研究，近年不断有小样本研究报告：新诊断的青少年原发性高血压患者中，降尿酸治疗有降压效果（60例）；CABG术后：别嘌醇可改善心功能，死亡率下降，但非致死性并发症发生率增加（169例）；别嘌醇改善心衰患者心功能（40例）；CKD 别嘌醇可改善肾脏功能、血压（98例）。但目前无大规模前瞻性研究报道。哪些人可获益，哪些人得不尝试，都需要长期大规模的研究来证实，目前下结论似乎还为为时过早。(图文网络/武东/刘湘源)