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在过去的 20 年里，国内外学者对于妊娠合并甲状腺疾病关注日益增多，涌现出许多高质量的相关临床研究，对现行的指南修订起到很大的推动作用。 学界将更多的关注投向各个孕期甲状腺功能正常值的界定，左旋甲状腺素 (levo-thyroxine，L-T4) 治疗孕妇甲状腺功能减退（甲减）的益处，碘缺乏对母体及 f 代产生的影响，产后甲状腺炎和永久性甲减之间的关系等方面。并认识到，亚临床甲减及甲状腺自身免疫状态可导致早产率升高，甲状腺功能正常的单纯性甲状腺自身抗体阳性可导致流产率翻倍上升。 一、妊娠期特异性甲状腺相关指标参考范围的建立 妊娠期甲状腺相关指标正常范围应与非妊娠人群不同。201 1 年美国甲状腺学会提出，孕早、中、晚期 TSH 正常范围分别为 0.1-2.5mIU/L、0.2-3.0 mIU/L 和 0.3-3.0 mIU/L。若仍参考非妊娠人群正常范围，则容易遗漏一部分 TSH 轻度升高的亚临床甲减孕妇。 美国临床生化研究院提出，妊娠期甲状腺各项指标的参考范围应基于以下人群得出：（1）妊娠妇女样本量至少 120 例；（2）需排除甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）及甲状腺球蛋门抗体（TgAb）阳性者；（3）排除有甲状腺疾病既往史和家族史者；（4）排除甲状腺肿；（5）排除服用可影响甲状腺功能的药物（除外雌激素）可以选择所测指标范围的 95% CI，即第 2.5 个百分位数为下限，第 97.5 个百分位数为上限作为参考范围，并根据临床需要，建立不同妊娠期的参考范围。 各国学者对妊娠期 TSH 正常范围的界定有不同的调查结果（表 1）。
以上数据都与 2012 年中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（以下简称指南）不尽相同。该指南参照的是美国甲状腺学会提供的数据，我国仍有待进行大型多中心临床研究以确定不同碘营养地区妊娠特异性 TSH 参考范围。 二、妊娠期甲亢对妊娠造成的影响 妊娠甲亢本身和不恰当的治疗过程都会对母体和胎儿双方造成负面影响，若孕期甲亢控制不佳，可导致早产、胎儿宫内发育迟缓、低出生体重、先兆子痫、充血性心衰和胎死宫内。但若治疗过度，可致胎儿甲减。 由于促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）可以通过胎盘，且孕 22-26 周高滴度的 TRAb 是胎儿及新生儿甲亢的危险因素，因此对现患 Graves 病，或孕前因 Craves 病接受同位素碘治疗的孕妇，应在孕 22 周前检测甲状腺白身抗体。 若 TRAb 超过正常值上限 3 倍，则胎儿甲亢发生风险明显升高，可表现为宫内发育迟缓，胎儿心动过速，胎儿甲状腺肿大，骨龄加速，羊水过多，早产和胎死官内。当 TT4 高于妊娠特异性参考范围上限 1.5 倍，TSH 三、妊娠期甲减对后代发育的影响 国外文献报道临床妊娠期甲减的发病率为 0.3%-0.5%，诊断依靠实验室检查获得，即使无临床表现，TSH 介于 2.5-10．O mIU/L(妊娠早期)，或 3.0-10.0 mIU/L（妊娠中晚期）之间且 FT4 水平降低，或无论 FT4 水平，只要 TSH> 10．O mIU/L，即可诊断妊娠期甲减。 甲减孕妇更易罹患流产，贫血，妊高症，胎盘早剥，产后出血等产科合并症。未经治疗的妊娠甲减可导致胎儿早产、低出生体重、新生儿呼吸窘迫综合症的发生率上升，胚胎死亡和围生期死亡风险亦增加。 在人体中，甲状腺激素对于胎儿的大脑发育是至关重要的,1999 年美国的一项研究表明，未经治疗的妊娠甲减孕妇子代的 IQ 分值低于正常孕妇子代的平均值。妊娠早期 FT4 下降可导致婴儿 10 月龄时发育指数偏低，若低 FT4 血症持续到妊娠 24 周以后，可使后代的行为认知能力评分降低 8-10 分。如果 FT4 水平在孕后期白行恢复正常，那么后代的发育将不受影响。 四、越来越受到重视的妊娠亚临床甲减 为数不多的干预性试验证明，应用 L-T4 治疗能够缓解亚临床甲减孕鼠后代空间学习和记忆能力的损坏，且妊娠早期是 L-T4 干预的最佳时间。最近的英国妊娠妇女亚临床甲减筛查和干预研究 (controlled antenatal thyroid screening study，CATS) 表明，亚临床甲减在平均孕 12 周 +3 d 时进行剂量为 150ug/d 的 L-T4 干预，她们的后代在 3 岁时的智商与未干预组无明显差别，这样的阴性结果可能与干预时间偏晚相关。 国内外相关流行病学调查发现，妊娠期亚临床甲减患病率均较高。印度学者调查了 1 000 名无甲状腺疾病的孕妇，发现亚临床甲减患病率为 13.5%（以 TSH>4.5 mIU/L 为切点）。我国沈阳地区 4 800 名妊娠前半期孕妇调查显示，以该课题组制定的妊娠特异性甲状腺功能参考范围为标准，亚临床甲减的患病率为 5.4%；均高于文献报道亚临床甲减患病率。 亚临床甲减的诊断同样依靠实验室检查得出，血清 TSH 超过妊娠特异参考值的上限，血清 FT4 在正常范围之内可诊断。现行指南推荐，对妊娠期亚临床甲减伴 TOPAb 阳性的孕妇进行 L-T4 治疗，可减少不良妊娠结局。但对 TPOAb 阴性的亚临床甲减孕妇，因循证医学证据不足，既不反对，也不推荐 L-T4 治疗我国学者在使用 L-T4 对 TPOAb 阴性的亚临床甲减孕妇进行治疗后发现，可维持其妊娠全程的 TSH 正常水平。 应用 Bayley 婴幼儿发育测量表对其 14- 30 月龄后代进行的智力和运动评估表明，经 L-T4 治疗孕妇后代的智力发育指数和运动发育指数均高于未经治疗的亚临床甲减并 TPOAb 阴性孕妇子代，但差异不具有统计学意义。因 L-T4 不良反应较少，作者认为经充分告知病情并经患者同意后，可对 TPOAb 阴性的亚临床甲减孕妇进行替代治疗，以获得潜在的益处。 五、低 T4 血症对妊娠的影响 低 T4 血症在妊娠妇女中十分常见，其定义为血清 TSH 水平正常，FT4 水平低于参考值范围的第 5 或第 10 个百分位点，此时孕妇只能提供足够的甲状腺激素维持自身代谢，而不能提供充足的甲状腺激素保证胎儿正常发育。指南发表了我国学者提出的不同试剂各孕期的 FT4 的第 10 百分位切点值，常用的罗氏试剂各孕期丌。参考值为 14. 07、10. 54 和 9.99 pmol/L，而拜耳试剂的参考值为 12. 70、11. 70 和 10. 30 pmol/L。据此，可在临床工作中更多地发现亚临床甲状腺功能异常。 循证医学依据表明，低 T4 血症同甲减及亚临床甲减一样，会影响后代的神经系统发育，同亚临床甲减一样，指南认为目前缺乏循证医学依据，不推荐常规 L-T4 治疗，需要更多的大型随机对照临床研究来明确 L-T4 治疗是否明确获益。 六、单纯甲状腺自身抗体阳性 习惯性流产发生于 1%-2% 的夫妻，造成习惯性流产的因素多种多样，包括染色体异常、盆腔解剖异常、抗心磷脂抗体阳性、内分泌疾病（如未控制的糖尿病、高催乳素血症及甲状腺疾病）等。甲状腺功能正常的甲状腺自身免疫状态患者，其自然流产率为正常人群的 2-5 倍。 在我国，适碘地区育龄妇女 TPOAb 与 TgAb 的阳性率分别为 9.8% 和 9.0%，妊娠早期约有 10%- 20% 的孕妇单纯 TPOAb 或 TgAb 阳性而甲状腺功能正常。 妊娠早期 TPOAb 滴度升高与儿童外显问题、注意力不集中和多动症相关，但未见明显语言和非语言认知能力损害。一项包括 1529 名妊娠妇女的临床回顾性调查发现，妊娠晚期母体 TPOAb 滴度升高的后代中，听力缺陷的发病率明显升高。 妊娠期单纯性 TPOAb 阳性已经明确可以增加流产、早产等妊娠并发症的风险，且影响后代智力、语言、听力、运动等多方面发育，但由于缺乏干预治疗的随机对照试验，目前指南不推荐也不反对给予干预治疗。 七、碘营养状态对妊娠期甲状腺疾病的影响 碘是合成甲状腺激素的重要原料，对胎儿脑组织神经元迁移和髓鞘形成都至关重要。孕妇及乳母需要每天摄入 250 ug 碘来保证胎儿发育和婴儿的喂养。严重的碘缺乏会不仅导致母体和胎儿甲状腺肿、流产率增加、死产及新生儿死亡率增加，更可造成后代不可逆的神经系统损害，如呆小症。 指南指出，即使妊娠期轻中度碘缺乏亦有可能导致后代的认知功能损害，儿童注意力不集中及多动症发病率增加。已有研究显示，轻中度碘缺乏地区母亲在妊娠早期补碘可以改善后代的神经发育。在碘充足地区，妊娠甲减亦会影响后代的 IQ，降低其学习能力。 甲状腺疾病在妊娠期十分常见。在所有妊娠期甲状腺疾病中，甲减和亚临床甲状腺功能异常（包括亚临床甲减、单纯甲状腺自身抗体阳性和低 T4 血症）均可增加不良妊娠结局的发生，并且影响后代的身体发育和智力发育、妊娠早期碘营养充足对后代智力发育亦非常重要，保证孕妇充足的碘摄人是一个全球性的公众健康问题。选择妊娠期特异性参考范围诊断妊娠期甲状腺疾病有利于避免漏诊 TSH 轻度升高和 FT4 轻度降低的亚临床甲状腺功能异常孕妇。 对妊娠期甲减、亚临床甲减及亚临床甲减伴 TOPAb 阳性的孕妇进行及时的 L-T4 治疗，可减少不良妊娠结局，并逆转子代的智力受损。对于单纯性低 T4 血症和单纯性 TPOAb 阳性孕妇接受 L-T4 治疗是否明确受益，尚需更多大规模干预性随机对照试验证实，虽然现行指南不推荐也不反对 L-T4 干预治疗，但作者认为，L-T4 不良反应较少，治疗依从性佳，若经过患者知情同意，干预治疗可能获得潜在的临床益处。 本文节选自《中华内分泌代谢杂志》2014 年第 30 卷第 12 期 P1135-1138。 编辑： journal003 |
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