生理性起搏研究进展

【摘要】 人工心脏起搏器临床应用已经50年，它通过维持频率稳定的心率、稳定的血流动力学以及维持循环系统的稳定而显著改善患者的存活率和生活质量。而如何优化起搏治疗以符合患者生理需求一直是临床医师不懈的追求。从DDD、频率应答起搏、右室间隔及双心房、CRT起搏到兼具双室起搏/频率应答/自动复律除颤/事件存储等功能的CRT-D问世，通过起搏系统软/硬件优化实现自身节律点和传导路径优先、无线远程心血管事件监测与干预，生理性心脏起搏克服了非生理性心脏起搏的固有弊端，也预示着多学科尖端技术的完美结合正将起搏系统从心脏节律支持者升格为真正的心脏疾病管理者。本文就生理性起搏的研究进展作简要综述。
　　生理性起搏是指人工心脏起搏器在保证患者基本心率的同时，通过起搏器不同类型、各种起搏方式、电极导管的各种位置、不同间期的计算方法，获得各心腔之间最好的同步性、最理想的电生理稳定性、最佳的心输出量，保证起搏节律及血流动力学效果最大程度地近似心脏的正常生理状态。生理性起搏已经经历了房室同步起搏、变时性起搏、心室同步起搏3个历史阶段。本文对近年来关于这一领域的临床试验和研究进展进行总结和讨论，旨在为今后临床上起搏器起搏部位和工作方式等选择提供依据。
　　1  生理性起搏的变迁
　　1.1  纠治患者自身存在的病理状态    　　
　　病态窦房结综合征(SSS)、房室传导阻滞（AVB）等过缓性心律失常使心脏泵血减少或停止，严重者则由于冠状动脉缺血或心室各部位复极的不一致易导致室性心动过速、心室颤动等严重心律失常，从而危及患者生命。多发生于院外且初次发病后易再发，病死、病残率极高，此时通过起搏治疗及时实施有效电干预，纠正心率和心律的异常是治疗成功的关键。起搏技术开展之初，获得单腔起搏就是最基本的生理性起搏，但随着起搏新技术的不断开发和研究，起搏器治疗已由单纯治疗心电衰竭如SSS等过缓性心律失常，扩展到心电紊乱如阵发性心房颤动、心力衰竭和非心电性心脏病多种疾病的治疗。如传统DDD改变心室激动顺序也可改善梗阻性肥厚型心肌病患者的临床症状和预后［1,2］  。
　　1.2  恢复患者原有的生理特征    　　
　　AAI、DDD、VDD 等起搏方式分别使单纯SSS和AVB患者的房室收缩顺序符合生理状态，保证心室充盈和房室瓣正常开闭，最大限度维持每搏量，同时避免或延缓心房扩大和Af 发生。DDD起搏器已能随心率变化自动调整PR间期，使心室起搏与心房波的时间差最大限度“仿真”人体正常心电活动。设定最大跟踪频率（MTR）使DDD 的心室起搏频率在达到MTR后“仿真”房室结呈文氏型传导，可避免干扰血流动力学的“人造室性心动过速”。心排量(CO)=心率×每搏量，主要依赖心率增加，极量运动时可高于安静时5倍。由于基础病变、手术治疗和联合用药等多种因素的影响，心脏变时功能不全是起搏器患者已经或将要出现的非生理状态，表现为窦性心率不能随患者体力/脑力负荷的动态变化而相应增减。频率应答生理自适应起搏如AA IR、VV IR、DDDR等，能模拟正常窦房结，在人体活动(脑力及体力)开始后，迅速而适度地增加起搏心律，活动停止后又逐渐下调心率，确保起搏频率随患者活动强度在合理范围内波动，获得最佳心排量，实现对人体生理调节功能的最大“仿真”。实现频率应答要求生理信号感知系统灵敏、准确、反应迅速、性能稳定、相容性好、抗干扰能力强、省电、易于程控等。相应增加频率响应开关、频率增加速度、频率回降速度、频率跟踪高限及生理参量感知灵敏度等可程控参数。睡眠频率也是为仿真患者昼夜节律而增加的生理性起搏参数［3］ 。
   
　　2  “生理性起搏”的重要进展
　　2.1  优化起搏部位       
　　能获得最佳心排量的起搏部位就是能使起搏刺激尽可能沿着“正道”(房室传导系统)、从高位下传的部位。实际定位电极受到难易程度、阈值、阻抗、脱位率等多因素影响。总的原则是心房起搏比心室好，心室则靠近希氏束比其他部位好［4］ 。
　　2.1.1  右房间隔起搏与双心房起搏  可以纠正原有或单位点心房起搏引发的心房内传导阻滞，增加心房肌波长，预防房扑 /心房颤动等快速性房性心律失常的发生和持续［5］ 。但由于担心AAI起搏日后发生AVB会使起搏失效，且心房电极易脱位，故应用受到限制。
　　2.1.2  心室起搏部位的选择  临床研究和试验已经证实，即使是房室顺序起搏，传统起搏部位右心室心尖部起搏使得心室激动类似左束支传导阻滞，电激动改变导致心室机械收缩的变化，进而影响血流动力学并造成二尖瓣返流。长期右心室心尖部起搏改变局部心肌的血流灌注和心腔的几何构型，最终影响心室功能。所以对于依赖心室起搏的高度或完全性 AVB及慢性心房颤动患者，则需要选择更生理的起搏部位。    　　
　　（1）右室流入道（RVIT）间隔部起搏：RVIT间隔解剖部位是RVIT三尖瓣瓣环下方三尖瓣隔瓣与前瓣交界处，圆锥乳头肌的瓣叶侧心内膜部位，其后下方为膜部室间隔。此位置可较好地固定螺旋电极，不会损伤瓣叶、腱索、乳头肌。在X线影像上以希氏束电极导管顶为定位标记，起搏导线向其远端上方移动，同时记录起搏导线局部电图，应较希氏束电图上的V波提前出现，而且起搏的QRS波与自身窦性心律下传的相似，此处即为选择的RVIT。Karpawich等［6］总结右室各种起搏部位的研究，认为围绕三尖瓣瓣环之上、中、下部位起搏的QRS波窄，波形相对正常。Guidici等［7］利用电极导管刺激右室希氏束部位行RVIT起搏，保持了相对正常的心室激动顺序。   
　　（2）右室流出道(RVOT)起搏：右室流出道又称动脉圆锥或漏斗部，位于右室前上方，内壁光滑无肉柱，其上端借肺动脉口通肺动脉干。由于RVOT接近房室结水平，其起搏冲动能通过间隔，同时向双侧心室传导，使双心室电活动更接近一致，心室激动顺序接近生理状态，能获得较好的血流动力学效果［8］ 。一项持续5年的关于112位患者在RVOT放置主动固定起搏/除颤电极导线研究表明：在RVOT固定起搏电极导线是安全有效的［9］ 。但也报道有个别病例出现了一些并发症：Erdogan等［10］报道了1例RVOT起搏后发生可逆的下壁心肌灌注缺损。日本报道了1例电极导线螺旋固定在RVOT的患者发生了肋间肌颤搐但没有电极导线穿孔［11］ 。故在选择RVOT作为永久心内膜起搏位点时需注意这一潜在并发症。另有学者报道在射血分数 <0．40的患者中，RVOT起搏并未显示出比RVA起搏更好的血流动力学效果［12］ 。因此其确切效果及其适应证范围仍需要大规模的临床试验进一步阐明。    
　　（3）右室间隔上部(RVS)起搏：室间隔近希氏束旁起搏能基本保持左右室间正常的电激动顺序和同步收缩，获得较好的血流动力学效果，提高心排量。在对动物的室间隔希?浦系统起搏的研究发现RVS起搏可提供类似于双心室激动和正常心室收缩顺序的效果，改善心功能［13］ 。Mabo等［14］通过同样的起搏频率对犬心脏进行起搏，比较心房起搏、RVS起搏和RVA起搏的血流动力学改变，发现对左室收缩功能减退的心脏， RVS起搏和心房起搏可产生相同的血流动力学效果。但RVS起搏的操作难度较大，电极固定技术对术者要求高，是阻碍该项技术在临床推广的因素。此外，对同时具有弥散性室内传导阻滞的心肌病患者，RVS起搏是否可改善血流动力学尚有待进一步研究。
　　2.1.3  双心室起搏  经冠状窦增加左室起搏位点可以减少二尖瓣返流、增加舒张期充盈时间、增加心率、恢复生理性心率反应，降低肺动脉嵌压、左室容积及左室舒张末压，协调更有效的心肌纤维收缩、维持房室同步和最佳房室起搏间期、防止起搏器综合征，帮助更加积极的药物治疗，是顽固性充血性心力衰竭治疗最重大的进展，对降低心源性猝死也有积极作用。最近两个大型多中心研究对CRT的评估予以公布。MIRACLE研究组回顾MIRACLE、MIRACLE?ICD、InsyncⅢ研究中2078例患者CRT系统的植入情况，得出结论：双心室起搏安全、易耐受、成功率高、是随术者经验不断进展的新技术［15］ 。但目前应严格掌握适应证，避免滥用，且价格昂贵限制我国患者置入。
　　2.2   优化起搏方式
　　2.2.1  窦房结优先    
　　（1） 滞后：减少心房起搏，尽量保留窦房结的神经体液调节，可改善血流动力学，阻止或延缓起搏介导的心脏解剖重构和电重构。滞后指起搏器按预设频率工作时，一旦感知到自身心搏，则自动增加下一次起搏的周长，留出更多机会让自身节律控制心脏。滞后功能适于心律不齐的SSS患者。   
　　（2） 窦律搜索：起搏器在低于传感器指导的工作频率的一定范围内周期性开启动态搜索窗口，使这一较低频率范围内的窦性逸搏得以保留，避免不必要的心房和心室起搏，延长起搏器寿命。全自动变时功能管理采用双层频率适应曲线和频率轨迹优化模块，减少心房起搏，尽量保护自主窦率优先激动，改善血流动力学。方法是依照日常活动和剧烈运动双层曲线调整心率，自动记录所有心率并汇总，每天和每月与正常心率的模块作比较，自动调整双层曲线的斜率至符合模块。
　　2.2.2  房室结优先  于2002年公布的SSS患者起搏模式选择试验（MOST试验）旨在比较DDDR 和VVIR在提高SSS患者生存率和改善生活质量方面的差异［16］ 。结果显示：两组患者死亡、脑卒中和心力衰竭住院联合发生率、心力衰竭住院率（HFH）以及对自身健康状态的评分差异均无统计学意义。Sweeney等［17］对MOST试验中1339例心电图中自身的QRS 时限<120 ms 的患者进行进一步分析（DDDR 组707例；VVIR组632例）。结果显示：累计心室起搏百分比（Cum%VP），DDDR组明显高于VVIR组，分别为90%和58%。在DDDR组中，当Cum%VP<40%时， Cum%VP每增加10%，HFH增加54%，Cum%VP超过40%的患者HFH是Cum%VP<40%的3倍。心房颤动的发生率随Cum%VP 成比例增高。可见，植入前心室激动正常的患者，即使是与心房同步的心室起搏，当起搏百分比增高时，也会导致HFH和心房颤动发生率增加。DAVID试验（单双腔ICD比较试验）实际上也评价了右心室心尖部起搏对心功能下降患者预后的影响，对于无需抗心动过缓的患者，不必要的心室起搏反而会导致死亡率和心力衰竭的发生率增高［18］。    　　
　　临床研究和试验已经证实，即使是房室顺序起搏，传统起搏部位的心室起搏百分比的增高也会导致死亡率、HFH和心房颤动发生率增高。所以对于不合并高度房室阻滞的患者，在保证安全的同时尽可能减少心室起搏势在必行。    　　
　　新型起搏器借助动态AV搜索功能，在较大范围内延长起搏的AV间期，尽可能为自身下传的心室搏动提供机会。另外目前正在研发的带有心室起搏管理功能（MVP）起搏器以及临床上已经使用的AAIsafeR 功能的起搏器通过使起搏方式自动地在AAI和DDD之间转换，从而尽可能减少心室起搏的比例。
　　2.3  优化诊断功能    　　
　　全面的诊断功能保证生理性起搏，如频率直方图用来评估频率反应设置、高频事件、起搏和感知的百分比，判断是否发生病态变化，如变时性功能不全开始发生或恶化等。通讯卫星、接收站点和光缆构成的全球信息网络凭借宽带、高速、高容量和智能化等优势，实现医疗资源远程共享，医生可在全球范围内实时、无线、长时间、远距离监控起搏患者的心内心电图、心排量、起搏器工作参数等信息，弥补常规随访不能长程、动态、实时监测患者的缺陷，优化起搏患者的治疗干预，作为院内监护的无线延伸，实现“移动的CCU”。
   
　　3  生理性起搏的未来趋势    　　
　　目前，生理性起搏的定义是指起搏频率符合代谢需要和激动传导顺序符合生理。随着人们对心脏功能的进一步了解以及起搏器制造工艺的进步，起搏功能必定越来越生理化。减少不必要的心室起搏，在保持房室激动同步的基础上，维持和促进心室激动同步化，是今后生理性起搏的发展方向。同时由电剌激装置、传感装置、缩微电脑组成的智能起搏器，将具备更精密的程控功能和更高的自动化程度，模拟医生的思路随机应变，起搏参数可植入后自动优化。使起搏器运行在最有效最节能的状态，由心脏节律管理者上升为心脏疾病管理者，适用于任何类型的心律失常和心肌病、心力衰竭、晕厥等其他疾病。其独特的疗效和显效速度，将使生理性起搏从定性到定量、从粗放到精确，日趋完美。