|
作者：中国医学科学院北京协和医院内分泌科 连小兰 来源：《药品评价》杂志 抗甲状腺药物(antithyroid drugs, ATDs)指治疗甲状腺功能亢进症(甲亢)的药物。通过减少过量甲状腺激素的产生治疗甲亢。广义上所有能用于治疗甲亢的药物都称为抗甲状腺药物，包括硫脲类药物、过氯酸盐、锂剂等。但狭义抗甲状腺药物仅指硫脲类药物。本文中讨论抗甲状腺药物治疗的利与弊，就是指硫脲类药物治疗的利与弊。 硫脲类抗甲状腺药物主要通过抑制甲状腺过氧化物酶活性减少甲状腺激素的合成。它是使用时间最长、应用最为广泛的抗甲状腺药物。自1943年开始用于治疗甲亢以来，迄今已整整70年了。在这70年期间，有关抗甲状腺药物治疗在甲亢治疗中的地位，利与弊的争论始终存在。抗甲状腺药物治疗的适应证、禁忌证不断调整。本文将就硫脲类抗甲状腺药物治疗甲亢利弊的最近进展进行综述，意在更加科学、合理地使用抗甲状腺药物治疗甲状腺功能亢进症。 一、【抗甲状腺药物的作用机制】 抗甲状腺药物 - 硫脲 药物是一类含有巯基和硫脲基团的小分子物质 ，包括甲巯咪唑(methimazole，MMI，商品名：他巴唑或赛治)、卡比马唑(carbimazole，商品名：甲亢平)、甲硫氧嘧(methylthiouracil)和丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)。 这类药物通过几种机制和途径减少甲状腺激素的合成：①抑制甲状腺过氧化物酶的活性，阻断甲状腺球蛋白上酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的偶联，从而减少甲状腺激素的合成。②大剂量的PTU抑制甲状腺和外周组织中脱碘酶的活性，降低甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)的转化，使血中T3减少。③这类药物具有一定的免疫抑制作用，可直接抑制免疫反应，减少甲状腺特异性抗原的释放，诱导淋巴细胞Fas配体的表达，诱导淋巴细胞凋亡，使患者的促甲状腺激素受体抗体水平和黏附分子水平下降。 二、【抗甲状腺药物的使用方式】 抗甲状腺药物——硫脲类药物的使用方式有两种。 单独使用抗甲状腺药物治疗甲亢 作为治疗甲亢最主要的方法，通过抗甲状腺药物控制甲状腺激素分泌过多，治疗甲亢。这种治疗方法治疗时间一般要持续12～18个月。需要经过初始治疗、减药和维持治疗三个阶段。 辅助治疗 作为甲亢手术和放射碘治疗的辅助治疗方法，在手术治疗前短期给予抗甲状腺药物，使甲状腺功能恢复正常，为手术创造条件；或在放射碘治疗前，短期使用抗甲状腺药物，以增加放射碘治疗的安全性，降低放射碘治疗相关的死亡率和病死率。 三、【抗甲状腺药物治疗甲亢的优势】 治疗甲亢的方法常用的有三种：抗甲状腺药物、放射碘治疗和手术治疗。与另外两种治疗方法比较，抗甲状腺治疗甲亢有许多的优势和优点。 抗甲状腺药物起效快，疗效确切 与放射碘治疗起效要1～3月，甲功恢复正常要6月甚至12月比较，抗甲状腺药物起效时间快，服药2周后起效。多数患者使用常规治疗剂量1～3月期间，甲状腺功能可以恢复正常。疗效确切，至今为止，尚无抗甲状腺药物治疗甲亢无效报道，其有效性不容置疑。同时，在危急时候，如甲亢危象治疗或合并及其危重病症，需要同时控制甲亢时，仅能选用抗甲状腺药物治疗。 抗甲状腺药物有免疫调节和减少甲状腺血流作用 抗甲状腺药物除通过抑制甲状腺过氧化物酶活性减少甲状腺激素合成外，本身还具有免疫调节作用。抗甲状腺药物对自身免疫性相关性甲状腺疾病——Graves病引发的甲亢，除减少甲状腺激素外，不仅能减少甲状腺的血流量，还能通过免疫调节作用，降低促甲状腺激素受体抗体水平，从引发Graves病发病机制角度，实现从源头治疗甲亢的目的。而放射碘治疗不仅缺乏免疫调节作用，还具有治疗后短期内激发自身免疫反应作用，使促甲状腺激素受体抗体水平增加，或加重甲状腺相关眼病的作用。手术治疗甲亢的方法也不具有免疫无调节作用。 抗甲状腺药物自身不会引起永久性甲状腺功能减退 与放射碘治疗和手术切除通过减少、破坏和消除甲状腺组织量达到减少甲状腺激素合成比较，抗甲状腺药物只是通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性来减少过多甲状腺激素产生，控制甲亢。由于只是阻断甲状腺激素合成，没有破坏甲状腺组织自身。因此，抗甲状腺药物治疗期间出现甲状腺功能减退的话，为一过性甲状腺功能减退，减药或停药后可恢复，不会出现药物相关性、永久性甲状腺功能减退症。而且，一旦引发Graves病的自身免疫异常消失后，停用抗甲状腺药物后，甲状腺功能可保持正常。 抗甲状腺药物不加重甲状腺相关性眼病 与放射碘治疗后有加重甲状腺相关性眼病的风险比较，抗甲状腺药物治疗不仅无加重甲状腺相关眼病的风险，还有利于甲状腺相关眼病的控制。 抗甲状腺药物治疗不增加甲状腺癌或其他恶性肿瘤的风险 与放射碘治疗存在增加甲状腺癌或其他恶性肿瘤发生风险的疑虑比较，距今为止，没有抗甲状腺药物治疗增加甲状腺癌或其他恶性肿瘤发生风险的报道。 抗甲状腺药物治疗使用便利，不需要特殊的设备和条件 放射碘治疗需要在具有核医学资质的医疗机构进行，需要经过特殊专业培训的医师和技术人员，需要相关的仪器和设备、需要特殊制备的试剂，同时，治疗前还需要进行甲状腺放射碘摄取率检查，甲状腺核素显像检查，才能进行治疗。而抗甲状腺药物为口服用药，甲亢一经诊断，即可开始治疗，不受任何环境、场地、设备、制剂的限制，使用方便，价格便宜。 抗甲状腺药物治疗无手术治疗相关的风险和并发症 同样，手术治疗甲亢需要麻醉、手术，有发生麻醉和手术相关并发症和合并症的风险，服用抗甲状腺药物不需要承担这些风险。 危重情况和某些特殊情况下，只能选用抗甲状腺药物 在危重情况和某些特殊情况下，只能选用抗甲状腺药物。如出现甲亢危象时，就只能选择抗甲状腺药物作为最主要的治疗手段之一。再如，有心肌梗死或其他需要手术治疗时等合并其他严重疾病时，只能选择抗甲状腺药物作为控制甲亢的手段，为其他疾病治疗创造条件。又如在妊娠和哺乳期间，只能选择抗甲状腺药物治疗。 四、【抗甲状腺药物的弊端】 除了上述抗甲状腺药物治疗的优势，有利的一面外，如同任何事物一样，抗甲状腺药物都同样存在了诸多不利的一面和弊端。 抗甲状腺药物治疗后甲亢复发的比例高 抗甲状腺药物作为治疗甲亢的一线药物存在的最大问题之一，就是停用后甲亢复发。复发的比例从30%～50%不等。与放射碘治疗和手术治疗后复发比例不足1/4之一比较，显著增加。造成抗甲状腺药物治疗复发比例较高的原因有多种，可能与某些基因多态性有关，其中导致Graves病致病原因未消失是不可忽视的原因。 抗甲状腺药物相关不良反应和不良事件 除停药后复发问题外，另外一个最突出的问题就是抗甲状腺药物引发的不良反应和不良事件，尤其是严重的不良反应和不良事件问题。这是所有药物治疗中都不可避免的问题。 抗甲状腺药物——硫脲类药物不良反应总发生率5%左右。程度不尽相同，可轻可重，重者甚至危及生命。可与剂量有关，也可与剂量无关。发生时间不尽相同，可发生在用药的初期，也可在用药的中期或晚期。经过70年的使用，抗甲状腺药物相关不良反应和不良事件暴露比较充分。最常累及的系统为皮肤系统、血液系统和免疫系统。最危重的不良反应包括粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、重症肝损伤、肝坏死和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANAC)相关性系统性血管炎、胰腺炎。表1中列出了现已报道的与硫脲类药物相关的药物不良反应或不良事件。出现不良反应的原因尚未阐明，可能与对药物化学结构过敏有关，也可能与药物毒性有关。 五、【抗甲状腺药物在甲亢治疗地位的转换】 经过70年，随着人们对甲亢认识的提高，对各种治疗甲亢方法的利弊认识的增加，针对甲亢治疗的三种治疗方法的地位也在变化和转换过程中。与20年前比较，美国甲亢治疗正在从放射碘治疗为主转向抗甲状腺药物治疗为主，从69%选用放射碘治疗降低59.7%，欧洲采用放射碘治疗的比例进一步下降，从20年前的25%，降到如今的13.3%。如今在美国抗甲状腺药物治疗的比例最大，占53.9%，放射碘的比例45.0%，手术的比例0.7%。我国的情况没有具体的数据，但放射碘治疗比例较前有所增加，但抗甲状腺药治疗仍处于主导地位。而甲亢合并甲状腺相关眼病治疗，全球都是首选抗甲状腺药物。 除甲亢三种治疗方法选择转换外，抗甲状腺药物内部，药物选择也在发生变化。首选药物正从PTU转向MMI，现选用MMI的比例显著高于PTU。 六、【抗甲状腺药物的适应证和禁忌证】 了解抗甲状腺药物的利与弊治疗，我们也就大致了解抗甲状腺药物的适应证和禁忌证。对甲亢的患者，特别是甲状腺轻、中度肿大的患者，首选抗甲状腺药物治疗。对甲亢危象或重度甲亢患者，特别是合并心功能衰竭的患者也要首选抗甲状腺药物治疗。对于妊娠和哺乳期妇女也有首选抗甲状腺药物治疗。对于儿童甲亢患者建议首选抗甲状腺药物治疗。对合并甲状腺相关眼病，尤其是中、重度患者，首选抗甲状腺药物治疗。对于准备手术的患者也首先需要抗甲状腺药物治疗。国外最近几年推荐对打算使用放射碘治疗的患者，也先使用抗甲状腺药物治疗，以降低放射碘治疗病死率。 对抗甲状腺药物过敏，特别是出现严重不良反应的患者，禁用抗甲状腺药物。对甲状腺肿大明显，单独使用抗甲状腺药物复发率高，建议采用放射碘或手术治疗。抗甲状腺药物治疗后复发的患者，也建议改用放射碘治疗或手术治疗。合并甲状腺癌或对周围组织造成明显压迫的甲亢的患者，建议抗甲状腺药物治疗甲亢控制后采用手术治疗。 七、【结语】 总之，抗甲状腺药物治疗存在着明显的利与弊。迄今为止，抗甲状腺药物在甲亢治疗中仍占有主导地位。严格掌握适应证和禁忌证，监控相关的药物不良反应，才能是使其发挥更好的治疗作用。 |
|
|
