一、胺碘酮负荷量的用法一直未变 胺碘酮有口服片剂与静脉针剂两种剂型，其片剂可供一般性口服和顿服。自三十年前口服胺碘酮用于临床的初期，到2014年美国心脏病学院（ACC）和美国心脏协会（AHA）发布的最新指南，推荐和强调胺碘酮起始服用时需给予负荷量的理念一直未变。 所谓负荷量（Loading Dosage）是指患者起始服用胺碘酮时，最初每日应给予较大的服用剂量，较快地使患者体内摄入胺碘酮的总量达到10 g。以往指南推荐最初每日的口服量为1.2～1.8 g，当服药总量达10 g后，改为维持量。每日服用的胺碘酮可采用每两小时服用0.2 g的方法，1天服用5片～9片不等。 从理论上讲，胺碘酮的体内总负荷量可达15 g，故指南推荐的10 g负荷量尚是一个留有余地的负荷量。换言之，对体重明显超重或肥胖者，10 g的负荷量尚显不足，需在改用维持量的同时再做适当补充。 应当指出，胺碘酮起始口服时要给予负荷量的方法三十年来一直未变，在2014年ACC和AHA两个学会联合发表的“美国房颤治疗指南”中仍坚持这种服药方法（表1）。但与以往不同的是，这一最新指南中将原来推荐的最初每日服用量从1.2～1.8 g降到每日0.6～0.8 g，这可能是从患者更安全角度考虑的结果。 实际上，服药起始时每日应用较高药物剂量时，可使体内达到稳态血药浓度的时间缩短30％，进而使患者心律失常的病情能被尽快控制。 二、给予胺碘酮负荷量的机制 胺碘酮起始服用时需给予负荷量的方法与其药代学特征密切相关。 1. 胺碘酮：三室开放模型 药物进入人体后，根据其在体内分布与代谢的特征可分成单室、双室和三室开放的不同模型。 （1）单室开放模型：呈单室开放模型的药物进入人体后将布满全室。而所谓的全室或称中央室是指整个人体，即把整个人体视为一个均质的容器，此时药物在人体不同部位的分布也是均匀的。因此，服用后人体的血药浓度由服入的药量与药物的排泄量决定。计算公式为：药物浓度＝药物摄入量÷全室容积，同样，全室容积＝药物摄入量÷药物浓度（图2）。一般而言，针剂型药物在体内的分布与代谢常为单室开放模型。 （2）双室开放模型：在药物的双室开放模型中，是把整个人体分成两个室：①中央室：是指血液循环良好的组织或器官，包括心、肺、肝、肾；②周围室：指血液循环不良的组织或器官，包括肌肉、皮肤、脂肪等。药物进入人体后先进入中央室，再从中央室进入到周围室或被清除到体外。因此，给药后当两室的血药浓度达到动态平衡时，体内有效的血药浓度才趋于稳定。其代谢的过程是：药物进入中央室并逐渐排泄，同时又经中央室进入周围室分布，中央室与周围室药物浓度平衡后，中央室只表现不断摄入和排泄等量的药物（图3）。一般情况下，口服药物在人体内多数呈双室开放模型。 （3）三室开放模型：三室开放模型是在双室开放模型的基础上，再将周围室进一步分成浅室和深室而形成三室。浅室是与中央室药物交换速度较快的组织与器官，例如皮肤与肌肉，而深室是指与中央室药物交换速度较慢的组织或器官，例如脂肪。结果，中央室的血药浓度取决于四个不同的药物平衡过程，包括：①药物进入中央室的速度；②中央室的药物清除速度；③中央室与浅室的药物分布与平衡过程；④中央室与深室的药物分布与平衡过程。三室开放模型的药物在体内的血药浓度由上述四个过程的最终净效应决定。换言之，体内达到稳态的血药浓度是指三室药物分布的浓度均已达到饱和后的稳定状态。 当三室开放模型稳定的血药浓度达标时，再给予的维持量药物则等于中央室的药物摄入量，其与每日的排泄量相等（图4）。 胺碘酮在体内的分布与代谢属于典型的三室开放模型，结果使胺碘酮起始服药时应给予口服的负荷量，这也使胺碘酮服用后达到稳态血药浓度的时间较长，在达到稳态的血药浓度之前，过早评价胺碘酮的疗效显然不妥。 此外，三室开放模型的特征也使胺碘酮停药后，药物在体内的清除半衰期较长（平均60天），而达到5个清除半衰期的时间将更长。 2. 胺碘酮：体内分布特点 胺碘酮起始服用需给予负荷量的另一机制与其高度脂溶性有关，胺碘酮及其代谢产物都与蛋白质和脂肪的亲和性强（96％），两者的结合率也高。 这种高脂溶性决定了胺碘酮在体内不同组织的分布浓度差异较大，如把胺碘酮的血浆浓度视为1而计算时，胺碘酮在心肌等组织中的分布浓度为其10～50倍，而体内脂肪组织的分布浓度则比血浆浓度高出500倍。不同组织胺碘酮的分布浓度差异极大，也使胺碘酮在体内分布的有效容积高达5000L，而人体的血容量一般只有5～8 L，这意味着，胺碘酮在人体血管外的分布容量很大，浓度也高。因此，对不同个体，例如显著肥胖者，皮下大量脂肪沉积者，其服用的负荷量应当更大（图5）。 显然，胺碘酮的血药浓度比其他组织的药物浓度低，说明中央室的药物浓度也低，相比之下，浅室的脂肪组织药物浓度竟是其500倍。因此，在取得体内稳态血药浓度的过程中，中央室和浅室之间胺碘酮浓度要想达到动态平衡时，需要很长时间。 图5中的1代表冠状窦的血药浓度被设定为1；25代表左室心肌的药物浓度是其25倍；500代表脂肪组织的药物浓度是其500倍。正是胺碘酮的上述药代学特征，使其口服时在体内达到稳态血药浓度的时间长达2～4周，甚至更长。为缩短这一时间，需给予负荷量。 三、有关负荷量的其他事项 胺碘酮治疗心律失常时，存在一定的心外和心脏副反应，部分副反应的发生率还较高。而胺碘酮的应用在国内推广与普及过程中，有些副反应被夸大，这使国内医师使用胺碘酮时有些过度担忧，应用的剂量有时也打折扣。 1. 打折扣后的负荷量给药方式 至今，国内不少医院，甚至三级甲等医院或教学医院的内科医师对胺碘酮负荷量的概念不清，进而推出与指南十分不符的给药方式。临床有两种常见类型：①胺碘酮每日三次，每次一片（200 mg），连服一周后改为200 mg／日的维持量；②胺碘酮每日二次，每次一片（200 mg），连服2周后改服200 mg／日的维持量。计算后可知，这两种给药方式中，改服维持量之前的胺碘酮摄入量分别为4.2 g和5.6 g，其与指南推荐的10 g负荷量相距甚远。这意味着，患者体内此时远未达到有效的稳态血药浓度，这可造成患者的心律失常一直控制不理想或心律失常出现不断反复的情况发生。这种情况根本不是胺碘酮对患者心律失常的疗效不佳，而是医师给药方式与剂量不规范的后果。 2. 服药期间的心律失常反跳 心律失常患者服用胺碘酮治疗期间，不少病例可出现一定程度的反跳，即原来已被药物控制的心律失常再次出现。发生这种反跳的原因很多，包括患者病情的变化，其他影响因素的加剧等。但其中不少病例与医师的用药有关，其中维持量过低则是一个常见而重要的因素。这些发生反跳患者服用的胺碘酮维持量常低于推荐的维持量，或是推荐剂量的下限剂量。 应用较低维持量的初期药物疗效还可能维持，这使医师更加确信该维持量对患者十分合适。实际上，这只是体内胺碘酮的清除半衰期较长而暂时能维持疗效的结果，其实患者体内血药浓度已开始下降，但因胺碘酮在体内的清除半衰期很长，停药1个月时血药浓度仅降低25％，停药2个月时血药浓度降低50％（一个半衰期），停药9个月时，血浆中还能检出胺碘酮。因此，当患者服用的维持量低于中央室每天药物的清除量时，体内胺碘酮的药物总量将下降，血药浓度也随之下降。当实际的血药浓度降到比有效血药浓度低时，原本已被有效控制的心律失常将发生反跳。面对这种情况，一定不能解释为患者已产生胺碘酮的耐药性，或认为药物对患者的有效性下降，这些错误推断将导致放弃患者的胺碘酮治疗。 因维持量过低引起心律失常反跳现象发生时，正确的处理是再给患者一次胺碘酮的“负荷量”，因此时患者体内药物总量已远远不够，呈三室开放模型的胺碘酮的血药浓度也将下降，当完成再次负荷量后再改为更适当的维持量长期服用。考虑到发生反跳时患者体内还存在一定量的胺碘酮，因此，胺碘酮的这次“负荷量”应低于10 g。具体给药时，可将每日服用量加大，例如增加到3次／日，每次一片（200mg），连服10～14天。结果，在每日必需的维持量之上，逐渐额外补充体内胺碘酮贮存的药物总量。额外补充5 g左右的胺碘酮后，多数病例将完成再次的“负荷量”，进而用维持量维持，这种补救方式可使胺碘酮的疗效再次恢复。 3. 负荷量期间的每日“负荷量” 给予胺碘酮负荷量时，还存在着每日“负荷量”的高低。确定每日负荷量时，有两点需要考虑：①正在治疗的心律失常类型：胺碘酮是广谱抗心律失常药物，临床用于室性或室上性心律失常的治疗。相比之下，室性心律失常引起血流动力学的危害大，临床需要更快地控制病情，这使每日“负荷量”应相对更大；②患者被监控的难易程度：因住院患者比门诊患者更易监控，故以往指南推荐的每日“负荷量”有所不同：住院病人1.2～1.8 g／日，门诊病人0.6～0.8 g／日。尽管2014年新指南只推荐了后一种每日负荷量的剂量，但临床医师仍需酌情制定每日的“负荷量”。我们常采用每日“负荷量”为1 g的方法，让患者连服10天而累积服药量达到10 g，这种给药方法简单、体内的累积量容易计算。 4. 改服维持量时可适当补充“负荷量” 应用胺碘酮并考虑个体化用药问题时，有几个问题需统筹考虑：一是胺碘酮的体内负荷量理论上为15 g，而指南推荐的负荷量仅10 g，其与真正负荷量尚存一定的空间，存在该负荷量的个体化方案。二是胺碘酮在人体不同组织与器官中分布的浓度差别极大，因此，给予负荷量时要考虑患者不同的个体情况，包括体重、性别、皮下脂肪的多寡等。鉴于此，对于体重远远超过60 kg，显著肥胖、脂肪组织异常增多的患者，在口服完成10 g负荷量后改服维持量时，还应适当考虑补服“负荷量”的问题，这对患者日后心律失常疗效的稳定性有着重要影响。 具体而言，对这些特殊患者服满10 g改服维持量时，可采用逐渐递减服量的过渡方式。例如先以400 mg／日服用2周，再减为300 mg／日的维持量再服2周，最后降到维持量200 mg／日而长期维持。结果在上述4周逐渐减量的过程中，在服用必需维持量的同时，又额外补充了4 g的负荷量。对这些特殊患者服用14 g的负荷量，可使日后获得更稳定的疗效。 5. 正确给予维持量 应强调，胺碘酮治疗不同心律失常时，指南推荐的维持量也各不相同。治疗严重室性心律失常的维持量可高达每日400 mg或更多，对于体重超大的患者其维持量也需适当增加。即使治疗同一心律失常的不同适应证时，胺碘酮的维持量也有不同。以治疗房颤为例，表1显示2014年美国房颤新指南推荐胺碘酮转复窦律的维持量为200 mg，同样，胺碘酮用于房颤患者窦律维持而不是转复时，其推荐的维持量为100～200 mg，两者显然不同（表2）。维持量的不同与治疗目的不同有关。用于房颤转复窦律的治疗中，患者的房颤因不能自行转复而需药物协助转复，因此，患者必然属于持续性或慢性房颤，其发生与维持房颤的基质相对严重，故使胺碘酮的维持剂量也相对增大。 显然，胺碘酮在窦律维持的治疗中药物用量应有不同，因这些患者为阵发性房颤，其房颤处于反复自身发生又自行终止的状态，服用的胺碘酮只需在自身转为窦律后，协助患者维持窦律。相对而言，后者体内发生与维持房颤的基质弱，使胺碘酮的维持剂量也降低。 四、小 结 胺碘酮临床应用已经三十年，大量资料证实，胺碘酮是一个广谱、强效的抗心律失常药。过去中国医师过度担心胺碘酮的心外和心脏副作用，使临床应用胺碘酮时格外谨慎，进而造成药物负荷量的摄入方法不规范，甚至采用错误的给药方式，这将大大影响胺碘酮的临床疗效。中国医师应当对该问题进行更深入的反思，深入理解和正确应用胺碘酮负荷量的给药方法，这将能显著提高胺碘酮的疗效。 · END · |
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