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作者：中山大学肿瘤医院结直肠科 卢震海 来源：“结直肠通讯”公众号 结直肠癌肝转移临床上常见，约25%的Ⅳ期结直肠癌病人伴有同时性肝转移，而约50%病人最终会发生肝转移，约85%肝转移病人在确诊时是被认为无法切除肝转移灶的，而无法切除的病人其10年生存率小于10%。目前，即使例如射频消融等治疗手段在一些特定条件下取得较好的疗效，外科切除仍然被认为是结直肠癌肝转移病人治愈的唯一手段。肿瘤内科与外科相结合的手段（OncoSurge）是目前处理肝转移常规应用的方法，通过全身化疗等手段使原来不可切除的肝转移灶变成可切除的病灶，有可能使对病人的治疗目标由姑息治疗变为治愈性的目标，对于这种情况下的全身化疗，称之为“转化化疗”（Conversion Chemotherapy），而对于原来肝转移灶可切除的全身化疗，称之为“新辅助化疗”（Neoadjuvant Chemotherapy）。 作为外科医生，如何处理结直肠癌肝转移，需要考虑很多因素，这些因素往往决定了我们治疗的策略：1.原发肿瘤分期。分期越后，肝转移治疗效果越不好，淋巴结转移是总生存（OS）及无病生存期（DFS）的独立负性预后因素。2.术前CEA水平。一般CEA值越高，预后越差，有研究认为>200 ng/mL是预后不良因素。3.肝转移数目和大小。数目越多（大于4个），直径越大（大于5CM），预示着肿瘤负荷越重，其治疗效果也越差，但肿瘤数目和大小不能作为能否完整切除的判断标准，只要能进行R0切除，患者还是能获益。4.同时性转移及无病间隔时间。同时性转移较异时性转移差，原发肿瘤切除与肝转移出现时间间隔小于12个月预示更高的肿瘤侵袭性。5.肝外转移。传统的肝外转移（EHD）是肝切除手术的禁忌证。但目前技术的改进使部分高选择性病人获益，例如合并肺单发转移。6.外科切缘。R0切除是获得疗效的保证，但随着近代化疗的进步，边缘微转移的残留（R1）切除或者配合射频等手段的治疗，虽然局部复发率有可能增高，但对总生存（OS）影响不大。7.术中及术后因素。术中的出血和术后的手术并发症有可能影响着机体的免疫系统或者延误了术后的化疗使用，使治疗效果不佳。8.肿瘤对术前化疗的影像学和病理反应评价。肿瘤经化疗后缩小，RECIST评价是判断标准，特别是缩小后得到转化的患者，获益更大；但需注意的是，贝伐单抗联合化疗时，因为贝伐单抗的抗血管生成作用，其表现并不是在肿瘤的体积变化，所以RECIST标准并不适合这种情况的评价，其他检测代谢等影像学的评估会更准确。肝转移瘤治疗后有可能出现影像学的完全缓解（rCR），这部分病人效果好，但鉴于影像学完全缓解不等于病理学完全缓解（PCR），目前还是主张尽量R0切除原肿瘤部位，并行术后辅助化疗。术后标本的肿瘤消退分级（TRG）也预示着肿瘤对治疗的反应，肿瘤完全缓解预示着更好的效果。9.其他一些分子生物学指标，例如KRAS，BRAF，循环肿瘤细胞（CTC）等也有可能与预后相关。 判断肝转移是否能切除，同样存在很多因素影响。对于是否为不可切除或者潜在可切除的病人，需要综合评价。中山大学肿瘤医院结直肠癌MDT团队对于这类病人都会进行综合的分析评估。鉴于MRI较CT对小于1CM的病灶有更高的检出率，故目前对肝转移瘤的影像评估转移由MRI进行。原发灶能够或已经根治性切除，全身状况允许，无不可切除肝外转移灶是肝切除手术的前提。根据肝解剖学基础和病灶范围判断肝转移灶是否行R0切除，尽可能保留足够的肝脏功能，使肝残留容积（FLR）达30%以上，并有两个连续肝段的存在。尽管有相对的切除判断标准，但实际上很难达到一个统一的标准，这也是目前这方面临床研究结果差异较大的重要原因之一。例如位于肝门区的转移灶，数目和大小虽不多和不大，但有可能定义为不可切除，化疗后缩小10%即使达不到PR也有可能成功转化。过去认为的双叶多发及体积较大肿瘤作为手术禁忌症，随着手术技术和化疗的发展，也变为能切除的适应症。当然技术上可切除不一定带来生存的获益，例如转移数目较多或肿瘤较大的患者，其肿瘤生物学行为也较具侵袭性，我们称之为生物学行为不可切除。 为了更好地达到R0肝切除，除了全身化疗外，一些策略用于术前治疗，包括门静脉栓塞（PVE），分期肝切除，结合门静脉结扎（PVL）肝分割的分期肝切除（ALPPS）原位分离技术、肝转移瘤射频（RFA），肝动脉灌注（HAI）等，都可以提高转化率。PVE可作为边缘性FLR患者增加手术安全性的术前处理，由于产生萎缩增生效应（AHC）致非栓塞肝段有更多的体积增加，利于肿瘤的切除。PVE的禁忌症包括肿瘤侵犯门静脉、门静脉血栓、严重门脉高压等，每3-6周需进行影像学评价切除可能性。分期肝切除首先需行保留FLR肝段的小型手术切除所有转移瘤，然后进行4到6个周期的化疗或者等待，期间有可能需要引入PVE，影像学评估后再进行二次手术，这样可使一些不可切除或者变为可切除，这种手段需要注意的是要提高二次手术率，因为单纯的非根治性的一次手术切除对生存是没有帮助的。ALPPS是替代PVE的增加FLR的一种新手段。先进行手术探查，行右侧PVL，并延镰状韧带右侧原位分离右侧肝实质性计划扩大右半肝切除，一周后CT计算容积，并在短期内行二次手术切除。ALPPS较PVE更快地提升FLR，即使PVE失败后也可以尝试，有文献提示利用原位肝横断技术可以在3天内增加平均63%的容积。RFA利用热损伤杀死肿瘤细胞，能取得较好的肝保留，同时可经皮、腔镜下或者术中治疗。对围手术期化疗有效，转移瘤小于或等于3个，肿瘤直径小于或等于3CM，较低的CEA水平是RFA治疗获益的预测指标。HAI通过置管于胃十二指肠动脉行化疗药物的灌注，能对依赖肝动脉供血的肿瘤细胞进行更高剂量的化疗而产生较小的全身毒副作用，可以配合全剂量的全身化疗或者RFA。HAI联合全身化疗可以达到超过90%的反应率和24%-47%的转化切除率。 目前对于可切除的患者行新辅助化疗，其理论依据来源于EORTC的40983研究，围手术期的FOLFOX方案能提高PFS，但最终的OS却没有有意义的提升，故目前对于可切除的患者，特别是单发转移的情况下，化疗需谨慎。最近西妥昔单抗联合化疗的New EPOC研究提示靶向药物的应用可能对可切除的患者产生负作用，故靶向药物在可切除患者的应用需综合考虑，包括是否为可切除或者是潜在可切除。对于不可切除的患者，化疗的目的是降期（downstage），法国Adam的研究通过化疗使12.5%的患者由初始不可切除变为可切除。联合西妥昔单抗化疗的CELIM研究得出34%的R0切除率。全身化疗的应用目的是转化，使不可切除的病灶变为可切除，而不是病灶的完全反应，至少4个周期的化疗是必须的，当每两个月一次的复查一旦发现可切除的情况，应立刻进行手术切除，若4个月的化疗后病灶出现进展，可考虑改用二线化疗方案。目前，包括FOLFOX，FOLFIRI，FOLFOXIRI及联合贝伐单抗，西妥昔单抗的方案都可以考虑，根治性切除后辅助化疗仍需推荐，建议完成围手术期（术前及辅助）6个月的化疗。 贝伐单抗是针对VEGF的人源化单克隆抗体，有研究表明贝伐单抗加化疗能提高转移性结直肠癌的肝切除和反应率（ORR78%，转化率40%）。中山大学肿瘤医院结直肠癌MDT团队总结了本院近年来局限于肝转移的结直肠癌病人的治疗情况。病人分为接受及非接受贝伐单抗治疗组，接受了XELOX，FOLFOX及FOLFIRI三种化疗方案。分为贝伐单抗组及单纯化疗组，两组PR和SD分别为59.4%，40.6%和38.6%，50%，我们发现含铂类的化疗方案联合贝伐单抗较非含铂类的化疗方案有更高的肝转移切除率（80%VS50%，P=0.08）。安全性方面，贝伐单抗组显示出可接受的不良反应（12.5%）。 作为肿瘤外科医生，面对结直肠癌肝转移，其决策的制定需要背靠多学科团队（MDT）的支持，肿瘤外科，内科，放疗科，影像科，病理科及其他造口师、营养师等相关专家组成结直肠癌治疗团队，以病人为中心进行全面评估而作出决策，使患者获得最佳的治疗方案。
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