医学论坛报特约：结直肠癌肝转移诊疗过程中应该关注的问题

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     结直肠癌肝转移：

制定诊疗策略应关注的一些问题

   

          主讲人：邢宝才教授，王崑教授                     

邢宝才教授

教授，主任医师，博士生导师，北京大学肿瘤医院肝胆外一科主任，北京大学肿瘤医院大外科教研室主任

出诊时间：周二上午，周四下午

王崑教授

主任医师，北京大学肿瘤医院肝胆外一科副主任，北京大学临床肿瘤学院国家药物临床试验机构副主任

出诊时间：周二下午，周三上午

                                             

导读

       结直肠癌肝转移病人的预后主要取决于两点，一是自身肿瘤的生物学行为，二是整体治疗策略上是否合理规范。近些年来，随着对结直肠癌肝转移研究的不断深入，其治疗方法、技术和理念都发生了很大进步。尽管从2004年贝伐单抗和西妥昔单抗后没有突破性新药应用到结直肠癌肝转移，但是三药及三药加靶向的应用和HAI的应用，都不同程度地提高了结直肠癌肝转移化疗的有效率。R0切除一直被认为是结直肠癌肝转移病人获得长期生存及治愈的唯一手段，但在2015年，ESMO指南提出用可局部治疗来替代可切除，认为对于无法根治性切除的病人，可以考虑外科手术联合射频治疗的方法使病人获得R0切除的效果，通过这种治疗方式，病人的生存时间与R0切除相近。

       我们在MDT中制定结直肠癌肝转移的治疗策略时发现，尽管近些年的研究十分活跃，但仍有很多尚不能回答的、存在争议的临床问题。这些问题虽然缺乏高水平RCT研究，但有一些回顾性的研究结果可供我们借鉴。在这里，我们把在结直肠癌肝转移制定整体治疗策略时应该关注的一些问题，及其目前对这些问题的研究现状，为大家总结如下。

1

   可切除肝转移——

    新辅助化疗？直接手术？

       结直肠癌肝转移经过手术切除虽然可以获得长期生存，但是术后复发率高依然是影响预后的最主要问题。降低CRLM患者术后复发率，是影响其长期生存的重要因素。新辅助化疗因此应运而生。术前新辅助化疗的理论基础在于消除微小转移灶、降低手术难度、帮助判断肿瘤对治疗药物的敏感性，为术后治疗选择提供依据。

       是否应该应用新辅助化疗尚无定论，目前有两项RCT研究。一是40983研究（EPOC），虽然结果显示对于可切除 CRLM 给予围手术期化疗(FOLFOX4)可提高无疾病进展生存(PFS)，但对总生存(OS)虽有改善但无统计学意义。二是NEW EPOC研究，发现在化疗基础上加用西妥昔单抗没有得到优于单纯化疗。通过对两项研究的详细分析以及其他文献的回顾，基本的共识是：对于肝转移负荷大、可切除或者潜在可切除的患者，新辅助化疗可能获益，积极推荐；而对于初始能够很容易切除、肝转移负荷小的患者，新辅助治疗获益的可能性小，不做推荐。期待正在进行的欧洲CHRISMA RCT研究会给我们带来高危复发人群新辅助化疗是否获益的答案。当然，关于新辅助化疗还有一些热点问题也同样值得我们关注，比如如何筛选低危、高危人群？新辅助化疗后肿瘤进展如何处理？新辅助化疗带来的肝损伤以及临床消失病灶如何处理？

2

   同时性肝转移——

     同期切除？分期切除？

       首先应该明确，同时性肝转移应该定义为“同时发现的肝转移”，也就是在诊断原发灶之前或诊断原发灶时或在进行原发灶手术时发现的肝转移。由于涉及原发灶和肝脏两个部位的手术，故手术策略有同期切除及分期切除之分。对于分期手术，还有传统方式（traditional approach，即先切除原发灶，再切除肝转移灶）和颠倒方式（reverse approach，即先切除肝转移灶，再切除原发灶）之分。同期切除与分期切除主要取决于原发灶有无严重症状、原发灶部位、肝切除的范围和病人的体力状态评分，无论哪种策略，其远期效果都是类似的。随着外科技术的发展，特别是麻醉、微创技术的进步，手术安全性越来越高，同时性切除及肝脏优先切除的比例逐渐增加，虽然没有RCT的研究对比同期、分期孰优孰劣，回顾性文献也显示在并发症、死亡率及预后没有显著的区别，但需要注意，文章中同期切除和分期切除两组患者在身体状态、肿瘤严重程度上还是有一定的选择偏倚。因此，无论是欧洲还是美国的指南共识，都列出了不同手术方式适应症。

1. 分期切除，先切除原发灶：原发肿瘤有明显出血、穿孔、梗阻。
2. 分期切除，肝脏优先切除：肝脏转移病灶负荷较大需要先进行新辅助化疗或转化治疗，化疗有效后需尽快行肝脏手术，否则因先切除原发灶的时间耽误，可能丧失手术根治机会。或是直肠病灶需要术前放疗也可先行肝转移灶切除。
3. 同期切除：病人年轻、体力状态较好，仅需行小范围肝切除（＜3 个肝段），或者原发灶为结肠时，可考虑同期切除原发灶及肝转移灶。尤其对于右半结肠手术，尽量同期切除，分期手术反而增加手术难度。

3

   同时性结直肠癌肝转移，肝转移灶不可切除——

     原发灶是否切除？

        需要分两种情况进行讨论，一，原发病灶有症状，(如梗阻、穿孔、明显出血等)，NCCN指南推荐，对于有明确上述症状患者，推荐切除原发灶。其主要目的是：改善症状，不影响进一步全身治疗。二，原发灶没有症状，是否手术切除一直存在争议。其争论的焦点主要围绕以下几个方面：

1. 切除原发灶，是否能带来生存上的获益？

       目前尚无任何RCT研究支持切除原发灶的证据，只有一些回顾性的研究，但即使在数量很多的病例也得到相互矛盾的结果。2014年Ann Surg杂志报告30000余例患者，结果显示：切除原发灶的患者OS会有获益[风险比（HR）为0.40，P＜0.001]，肿瘤相关生存也有获益（HR为0.39，P＜0.001）。证明原发灶切除能够为患者带来生存获益。而2015年，JAMA Surg另一项大宗病例报告，支持IV期结直肠癌患者原发灶无需切除，认为病人生存的获益主要来自于更多有效药物的出现。因此对于肝转移不可切除的mCRC，切除原发灶尚有争议。

2.原发灶不切除是否会因为肿瘤进展影响后续全身治疗？

         文献报告由于肿瘤进展引起并发症的几率在10~20%，需要外科手术干预的几率小于10%，可见大多数无症状转移性结直肠癌初始化疗是安全的，可能无需采用预防性原发灶切除。同时文献也指出，急诊手术的死亡率显著高于择期手术。因此，如何个体化选择病人，真正选出高危病人预防性行原发灶切除，以及真正能获得生存上的获益，还需要更多的研究来帮助我们找寻答案。目前，全球有三项RCT研究（德国的SYNCHRONOUS研究、荷兰的CAIRO4研究、以及中国的SYSUCC研究）正在进行，将能够给我们带来高水平的证据。

4

肝外转移：

  肝转移切除？不切除？

       手术切除结直肠癌肝转移（CRLM）能够带来长期生存。但临床上经常遇到结直肠癌肝转移同时伴有肝外转移（EHD）的情况，这曾一度被认为是手术禁忌症。肝外转移好发的部位是：肺、腹膜和肝门淋巴结。随着全身化疗药物的发展以及手术技术的进步，大家对于CRLM伴有EHD患者的治疗态度越来越积极，不再将其认为是手术的绝对禁忌。但既往缺乏针对EHD切除术后长期生存情况的研究，相关的预后因素也并不明确。回顾文献，肝外转移的部位是影响EHD切除术后是否长期生存的最重要因素，肺转移预后最好，已不再是手术禁忌，除非广泛肺转移。腹膜转移如果相对局限，可以获得R0切除，也可获得长期生存的机会。肝门淋巴结及腹膜后淋巴结转移的病人预后较差，既往不建议积极手术，但是近些年的研究显示，对于肝门淋巴结转移获得R0切除的病人，切除肝转移及转移的淋巴结的还是比仅作姑息治疗有明显的生存获益。

      总体来说，伴有肝外转移的患者预后相对较差、复发率高，一定要选择生物学行为好、对术前化疗有反应、具有更多预后因素好的患者，力求达到R0切除。

5

肝转移不可一期切除：

  PVE/PVL？ALPPS？

       对于仅局限于肝脏、初始不可切除的肝转移，PVE和ALPPS是重要的外科转化手段，实际上是一种分期肝切除的方法。PVE或PVL是指切除残留肝脏上的肿瘤、并进行门脉结扎或门脉栓塞，使残留肝脏再生，获得切除机会。一般经过大约1个月的时间，残余肝增生至足够大的体积，再行二次手术切除病变侧肝脏。这种方法降低了肝切除术后肝体积不足而发生术后肝功能衰竭的风险，已经被应用于左右叶广泛分布多发的肝转移癌的切除中，使许多没有手术机会的患者获得了手术机会。此项技术最大的弊端就是由于两次手术间隔期约1个月，有20%～25%的患者会因疾病进展而丧失第二次手术的机会，另外部分患者无法达到满意的肝体积。       

       ALPPS（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）的基本手术方法为：第一次手术沿镰状韧带右侧缘离断肝脏（如果左外叶有肿瘤应先行切除，未来将成为剩余肝脏），游离右肝，并行门脉右支结扎；由于左外叶与剩余肝脏的交通支完全阻断，1周左右左外叶可以迅速增生约75%，随后二次手术行肝右三叶切除。ALPPS最突出的优点是最大程度缩短了二次肝切除的间隔，降低了肿瘤进展的机会。文献中，对比ALPPS和传统分期手术治疗初始不可切除的晚期结直肠癌肝转移患者的研究显示，ALPPS组患者进行二次手术的比例明显高于门脉栓塞或门脉结扎组（P=0.027），但ALPPS组并发症的发生率明显增加，死亡率也明显升高（15% vs 6%）。因此，从外科学角度讲，ALPPS是一个获得肿瘤切除机会的重要手段，尽管并发症和死亡率较高；但从肿瘤学角度讲，应充分考虑结直肠癌肝转移的特点和生物学行为，选择性地应用。初始不可切除、计划直接行ALPPS治疗的患者，大部分可以通过术前化疗使肿瘤降期，进而采用更为安全的肝切除方式使患者获得R0切除，达到长期生存的目的，对ALPPS需持谨慎态度，更需要MDT的讨论。

6

   不同局部治疗手段的选择

      结直肠癌肝转移外科切除的价值已经被大家所认同，切除术后5年生存率可以超过50%。因此，对于可切除的结直肠癌肝转移，外科切除是金标准。但是，初始可以切除及通过转化可以获得切除机会的病人仅占30-40%。如何能够使更多的病人获得根治性治疗、获得长期生存呢？

       近年来，随着手术以外的局部治疗方法在结直肠癌肝转移上的开展，目前已经发现，肝转移灶的消融或放射治疗也可以使部分病人获得近似于手术的疗效。2015年ESMO的临床实践指南认为，结直肠癌肝转移应该划分为可局部治疗和不可局部治疗，而非以前的可切除和不可切除。在制定肝转移的整体治疗策略时，应该考虑到消融或放疗的作用，采用手术联合消融或放疗的方式。通过这些不同的局部治疗方法、或不同局部治疗方法的联合，使病人获得根治性治疗。

        尽管消融与放疗为我们设计治疗策略提供了更多选择，但是，这些手段存在一定的局限性。比如，回顾性研究显示，射频的效果受到肝转移灶的大小、位置等因素的影响。2015年发表的结直肠癌肝转移消融治疗国际专家共识认为，肝转移灶直径小于3cm、肿瘤数目小于5个，是消融治疗较为合适的适应症。而肿瘤临近第一、第二肝门大血管会明显影响治疗疗效。

        对于那些手术或消融都适合的病人，是手术切除还是消融治疗呢？2014-2015年的回顾性研究与review文章均显示，切除的疗效优于消融治疗，但亦缺乏相应的RCT研究。所以，如何选择治疗策略还是应该在MDT的指导下进行。

7

转化治疗方案的选择

       对于初始不可切除的结直肠癌肝转移，传统方法是进行静脉全身化疗或化疗联合靶向治疗，希望肿瘤缩小并降期，转化为可切除。目前的数据显示，转化为可切除的病人进行手术切除后，五年生存近似于初始可切除的病人。但静脉全身化疗的转化成功率仅有10-20%。

       近些年来，对于初始不可切除的病人，在传统的静脉化疗基础上，涌现出很多可以提高转化率的方法，比如HAI、消融、放疗和外科PVE、ALPPS等。一线全身化疗后，如果肝转移达到PR并可切除，应该直接手术。如果达到PR但仍然无法切除，应继续全身化疗，等待再次评效，争取外科切除。如果评效为SD，继续原方案治疗仍无法切除，这些病人可以考虑做HAI治疗。回顾性研究显示，HAI的疗效可以达到60-70%，且经过HAI治疗后病人出现pCR的可能性明显大于全身系统化疗。而且最近一项研究显示，一线治疗应用静脉奥沙利铂出现PD者，二线选择肝动脉关注奥沙利铂，仍有一定比例的病人发生了肿瘤缩小。此外，一线静脉化疗后肿瘤评效为PR或SD仍然不能切除的病人，我们应该考虑到切除加消融，或切除加放疗等局部治疗手段的联合，或者通过外科PVE或ALPPS技术，使病人由不可切除转变为可切除。

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   潜在可局部治疗病人的选择

       外科切除是结直肠癌肝转移的最佳治疗手段，可以获得非常好的五年生存，所以肝转移根据是否可切除而划分，制定治疗策略。近些年的研究发现，部分肝转移的病人，采用消融、放疗、或切除联合消融或放疗也可以达到R0的治疗效果。所以，2015年ESMO指南把肝转移划分为可局部治疗与不可局部治疗。

       初始没有机会进行局部治疗的病人，哪些人是有可能转化为可局部治疗的？哪些人是属于姑息治疗的呢？初始不可局部治疗的病人，应该分为仅有肝脏转移和合并肝外转移。对于仅有肝脏转移的病人，在没有做术前化疗之前，我们没有标准划定哪些人能转化，哪些人无法转化、仅能姑息治疗。所以，对于这类人，都应该先选择最积极的转化性化疗，根据化疗结果再决定下一步治疗方案。对于合并肝外转移的病人，应该评价肝外转移的可切除性，如果存在肯定不能切除的肝外转移（肺转移除外），一般应该考虑采用姑息治疗。对于合并有可切除的肝门淋巴结或腹膜转移的、肝转移不可切除的病人，应该认为是潜在可局部治疗的。

总结

       结直肠癌肝转移的治疗经历了三十余年的进步，随着治疗药物的增多、治疗手段的增加、肝脏外科切除技术的提高、治疗经验的不断积累和临床研究的不断深入，我们的治疗理念不断更新，可获得根治性治疗的病人不断增加，总体治疗疗效越来越好。尽管在制定结直肠癌肝转移治疗的决策时还存在着上述有争议的、缺乏高水平RCT研究的问题，但是，随着人们对结直肠癌肝转移认识的进步，我们相信这些问题会逐渐得到答案，肝转移癌的治疗会越来越精准、越来越规范。

谢谢阅读

参考文献：略

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