腹腔镜肝切除术在转移性肝癌中的应用进展

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思维导图：

腹腔镜肝切除术在转移性肝癌中的应用进展

近十年来，我国的腹腔镜肝切除手术在技术和理念层面均经历了飞速的发展。尤其在转移性肝癌领域，随着系统治疗疗效的提高、个体化精准治疗的发展、围手术期管理的完善，微创手术在以手术治疗为核心的全程治疗中的地位日益提升。本文将以原发灶对转移性肝癌进行划分，对腹腔镜肝切除术在不同来源转移性肝癌中的应用、疗效和技术进展等加以阐述。

01 结直肠癌肝转移

1.1 腹腔镜肝切除在结直肠癌肝转移中的应用现状

第二届全球腹腔镜肝切除专家共识会议共调查了2008-2013年27个肝脏外科中心共计3 765例腹腔镜肝切除术，其中结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）占比已超越肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） （56.4% vs 43.6%）[1] 。国内原发性肝癌比例相对较高，但近年CRLM有增长趋势。笔者中心2006-2016年间共完成腹腔镜肝恶性肿瘤切除术705例，CRLM占14.5%；2017-2018年这一比例提升至33.1%（231/698）。

腹腔镜肝切除术的指征不断扩大，目前，腹腔镜肝切除对肿瘤大小和数量已无明确限制 [1] 。笔者中心完成超过百例巨大肝肿瘤（>10 cm）腹腔镜肝切除术，最大者23 cm。肿瘤部位也已不仅限于周围肝段（II～VI段），很多中心报道了VII段、VIII段、IVa段，尾状叶以及围第一、二肝门的“困难腹腔镜肝切除术” [2-4] 。腹腔镜肝切除范围也逐渐扩大，腹腔镜肝左外叶切除甚至左半肝切除已成为金标准，而大部肝切除（大于3个连续肝段）比例也已高达24.8% [1] 。腹腔镜肝大部切除术围手术期并发症明显少于开腹手术 [5] 。

目前，腹腔镜肝切除术用于治疗CRLM的手术指征可归纳为以下几方面：（1）肝内病灶可行R0切除；（2）可保留足够的剩余肝；（3）肝外病灶可控。在腹腔镜肝脏手术经验丰富及具备多学科诊疗能力的中心，腹腔镜肝切除术可作为CRLM的常规治疗手段。

1.2 腹腔镜肝切除治疗结直肠癌肝转移的疗效

肝切除术显著改善肠癌肝转移患者的预后，接受肝切除术治疗的IV期肠癌患者的五年生存率达到45.9%，高于III期肠癌患者的42.2%，远高于肝转移病灶未接受手术治疗的患者 [6] 。腹腔镜肝切除术在CRLM的疗效预后方面与开腹手术相当，但手术安全性和短期预后指标方面腹腔镜肝切除术占有优势（手术出血量少、手术时长短、住院时间短）[7-9] 。

1.3 腹腔镜肝切除治疗CRLM的时机选择

25%的结直肠癌发生同时性肝转移（synchronous CRLM，SCRLM）。过去几十年，分期肝切除术作为临床指南被广泛接受。其原因主要是同时行肝切除手术创伤较大，增加术后并发症发生率 [10-11] 。事实上，两次手术的累积风险及成本负担也是不可忽视的，等待期也会增加肿瘤进展的可能。即便等待期使用全身化疗控制肿瘤生长，而因此带来的肝脏损伤往往增加了肝脏手术难度及围手术期风险。大量研究也已证实，现代肝脏切除技术给同时性手术带来的风险是可以忽略不计的 [12] 。因此，越来越多的术者尝试行原发灶和肝转移灶的同时切除。腹腔镜肝切除术不仅可以解决远端结直肠癌肝转移手术多个切口的问题，而且可明显降低围手术期风险，为SCRLM施行同时性手术提供安全有效的手段。Tranchart等 [13] 对多中心共142例腹腔镜肠肝联合切除和开腹联合切除比较，两者的远期疗效无明显差异，而腹腔镜手术的围手术期指标优于开腹。术前新辅助治疗的方案、及时的肿瘤学评估及手术时机的把握都会影响腹腔镜肝切除治疗CRLM的近远期疗效。

1.4 腹腔镜肝切除治疗结直肠癌肝转移的技术难点

腹腔镜肝切除治疗转移性肝癌有一定优势：往往无肝硬化，虽有多发趋势但体积较小、位于周围肝段（II～VI段）者居多，这为腹腔镜肝切除提供了有利条件。但腹腔镜肝切除也面临一系列技术难题：（1）转移性肝癌往往伴随腹部手术史，再次手术腹腔粘连；（2）触觉缺失，如不结合影像学手段，易造成多发肿瘤的遗漏；（3）综合治疗（放化疗、靶向治疗等）所致的药物性肝脏损伤，导致肝实质离断出血和断面止血困难。

传统观念认为，既往腹部手术史是腹腔镜肝切除术的禁忌，而CRLM患者多曾行腹部手术。但在笔者中心，分期手术占腹腔镜CRLM手术的75.3%。越来越多的证据提示，腹部手术史及腹腔粘连不是腹腔镜肝脏切除术的绝对禁忌，腹腔镜气腹的建立及放大作用使分离粘连更加容易。笔者建议，预先结扎或控制肝叶或肝段血管后行解剖性切除 [14] 有益于获得R0切除和减少局部复发，同时还可以避免术中意外损伤Glisson系统供血血管发生的难以控制的出血。

腹腔镜术中超声的应用大大提高了术中隐匿性病灶的发现率 [15] ，术中对肿瘤进行精确分期并减少不必要的手术。

相当一部分转移性肝癌接受过多次系统性治疗（全身化疗和靶向治疗）。铂类化疗药引起肝血窦阻塞综合征，导致“蓝肝”；依立替康引起肝脂肪病变，导致“黄肝”；抗血管生成药物增加肝脏出血倾向。由此而导致的肝脏损伤给腹腔镜肝切除带来了困难，断肝过程创面出血较难控制。针对这一难点，有两个方面需要注意：（1）术前化疗方案的合理应用和手术时机的选择，转化治疗过程中由肝脏外科医生（或多学科团队）参与及时评估疗效，以期减少化疗引起的肝脏损伤，尽早手术。原则上全身化疗药物结束后4周，抗血管生成药物结束后6周以上，行肝切除术较安全。（2）对于特殊部位的肝癌，术中尽可能行入肝血流的选择性控制和解剖性切除，不仅可降低局部复发率还有利于减少肝断面出现难以控制的出血。超声刀（hamonic scapel）足以施行表浅组织的离断，而对深部肝组织的离断可采用CUSA等。

1.5  联合肝脏分隔和门静脉结扎的分期肝切除术（ALPPS）的应用

约40%初始不可切除的CRLM无法通过化疗和门静脉栓塞（PVE）等方法获得手术切除机会。而联合肝脏离断和门静脉结扎的分阶段肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）给这部分患者提供了R0切除的机会 [16] 。但ALPPS手术创伤大，病死率及并发症发生率高，Schadde等 [17] 报道ALPPS围手术死亡率接近10%，远高于常规肝切除术，手术风险和I期手术创伤程度相关。Hybrid-ALPPS（即在两期手术之间采用PVE的办法阻断肝门静脉右支）、ALTPS（联合肝脏止血带压迫和门静脉结扎的分阶段肝切除术）、PALPP（经皮微波/射频消融肝实质分隔联合PVE）、partial-ALPPS（指只离断肝脏50%～80%同样可以达到使肝脏快速增生的目的）等方法均通过微创手段来达到提高手术安全性的目的。多个肝脏中心报道了腹腔镜辅助ALPPS [18-19] 。腹腔镜下完成ALPSS可明显降低I期手术并发症发生率，降低总体围手术期死亡率，减少腹腔粘连，为II期手术提供良好的手术视野和操作条件。

1.6 复发性CRLM的腹腔镜治疗

CRLM根治性切除后复发率仍高达50%～80%，对于复发性CRLM的治疗策略目前尚存争议 [20-21] 。腹腔粘连、余肝体积不足、化疗后肝脏损伤均增加复发性CRLM的手术风险。Andreou等 [22] 报道开腹行复发性CRLM切除的术后并发症发生率及死亡率均明显增加。与之相反，腹腔镜下复发性CRLM切除的术后并发症发生率及死亡率较第一次手术无明显增加。值得关注的是，有中心报道腹腔镜手术的5年生存率高于开腹手术。因此，腹腔镜手术是复发性CRLM安全有效的治疗手段。

02 胆囊癌肝转移

胆囊和肝脏解剖关系密切，胆囊癌往往通过直接侵犯或门脉系统发生隐匿的或肉眼可见的肝转移。由于Trocar和腹腔肿瘤播散的潜在可能性，传统观念把胆囊癌列为腹腔镜手术的绝对禁忌证。此观点目前已被完全颠覆。可行根治性手术的胆囊癌中，70%是在行腹腔镜胆囊切除时发现的，被称为偶发胆囊癌。这一类胆囊癌多为Tis和T1a期，只需行腹腔镜胆囊切除即可达到根治 [23] 。Yoon等 [24] 分享了腹腔镜治疗83例早期胆囊癌的10年经验，提示T1b和T2期胆囊癌行腹腔镜根治术后5年生存率为92.3%，无一例发生胆囊床局部复发和淋巴结转移，亦未发现Trocar和腹腔肿瘤种植。Itano等 [25] 报道了19例接受腹腔镜根治术的T2期胆囊癌，提示腹腔镜根治术的围手术期疗效及远期疗效均无异于开腹胆囊癌根治术，在中位时间37个月的随访过程中无一例复发。因此，早期胆囊癌（早于T2期）行腹腔镜胆囊癌根治术是安全有效的。对于T3期胆囊癌伴肝转移，有些中心腹腔镜根治术的数据也给出了令人满意的结果 [26] 。

笔者中心也进行了腹腔镜治疗胆囊癌伴肝转移的尝试，在2年的随访中未见腹腔镜相关的转移（Trocar孔和腹腔种植），远期疗效和开腹根治术相当。腹腔镜治疗胆囊癌肝转移的大样本前瞻性随机对照研究值得期待。

另外，腹腔镜探查分期目前成为胆囊癌常规的辅助诊断的手段，在胆管癌中的应用也日益广泛 [27] 。腹腔镜探查认为不可切除的胆道系统肿瘤，也可直接通过腹腔镜下切取活检，获取病理，为进一步治疗提供依据。在个体化精准治疗飞速发展的今天，组织活检也有利于制定系统治疗方案，获得更好的治疗效果。

03 乳腺癌肝转移

第四版欧洲肿瘤学会-欧洲肿瘤内科学会（Euro-pean School of Oncology-European Society for Medical Oncology，ESO-ESMO）指南指出，乳腺癌肝转移（breast cancer liver metastasis，BCLM）进行腹腔镜肝切除手术治疗的证据目前仅有回顾性研究的支持，暂时没有更高级别的证据研究说明其对预后的影响，因此只应该对特定的患者推荐手术治疗：生存质量评分高、局限性肝脏转移、无肝外转移病灶以及经过充分的全身系统治疗后疾病已得到控制 [28] 。

近年来大部分研究认为，对经过筛选的BCLM患者进行肝切除术能够明显延长其总生存 [29-31] 。越来越多的研究提示，与单用全身化疗相比，手术联合全身化疗的患者中位生存期有明显延长。Mariani等 [32] 将1988- 2007年间收治的转移灶局限于肝脏、进行腹腔镜肝切除手术的51例BCLM患者与51例单用全身化疗治疗的患者进行匹配后比较其生存期，手术联合全身化疗的患者3年生存率为81%，而单用全身化疗的患者3年生存率仅为51%。

乳腺癌的生物学特征是会发生改变的，据研究有约4.6%的雌激素受体（ER）阳性患者进行新辅助化疗后ER变为不表达，而9.3%的ER阴性患者进行新辅助化疗后表达ER [33] ，故而腹腔镜肝切除术后病理需要针对激素受体状态以及Her2表达情况再次进行检测，根据最新的生物学标志进行治疗。

04 其他转移性肝癌

对于其他部位原发灶的转移性肝癌，腹腔镜外科治疗指征可归纳如下：（1）胃癌肝转移：原发灶分化好、单发、包膜完整的异时性肝转移灶建议行手术切除，可明显延长生存时间。（2）壶腹周围癌肝转移：无论同时性还是异时性转移，十二指肠癌和壶腹癌肝转移可行手术切除。（3）神经内分泌肿瘤肝转移：相对于无功能肿瘤，有功能的神经内分泌肿瘤肝转移强烈建议手术切除。减瘤术在此类肿瘤中的治疗作用亦非常重要。（4）黑色素瘤肝转移：葡萄膜黑色素瘤肝转移建议行手术切除。在系统治疗基础上，皮肤黑色素瘤可行探索性手术切除。（5）肾细胞癌肝转移：肝转移出现时间大于24个月、小于5 cm的肝转移，在排除肝外转移后可行手术切除。（6）肉瘤和GIST肝转移：肝转移出现时间大于24个月的肉瘤肝转移可行肝切除术。对伊马替尼治疗有效的GIST肝转移建议行联合靶向药物和肝切除的综合治疗。（7）鼻咽癌肝转移：对可切除的肝转移灶建议行肝切除和放化疗联合的综合治疗。

由于这类转移性肝癌临床相对少见，腹腔镜肝切除的数据尚不足。本中心对上述转移性肝癌的腹腔镜治疗也积累了一定的经验，建议对于原发灶治疗后至肝转移灶出现的时间间隔长、全身治疗效果好、肝转移瘤为单发或数目少、转移瘤较小、预后良好的肿瘤分子分型的患者，可以选择腹腔镜肝切除术进行积极治疗。

值得肯定的是，在最大程度减少患者创伤的基础上，腹腔镜下肝转移灶的切取活检为获取足够标本量以完成病理检测、指导系统治疗提供了有效的途径。而腹腔镜下肝肿瘤R0切除的远期疗效尚待进一步证实。

05 结语

随着腹腔镜肝切除技术的飞速进步、转移性肝癌治疗理念的不断革新，在大量临床证据的支持下，相信腹腔镜肝切除术会为转移性肝癌患者的治疗带来新的契机。

原文刊发于公众号： 肝胆胰外科杂志 

2019-09-14