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三、糖尿病神经病变 糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累及中枢神经及周围神经， 以后者为常见。由于缺乏统一的诊断标准和检测方法，其患病率有较大差异，在10% -96%。糖尿病病程在10年以上，常有明显的临床糖尿病神经病变，其发生风险与糖尿病的病程、血糖控制不佳等相关。糖尿病中枢神经病变是指大脑、小脑、脑干及脊髓的神经元及其神经纤维的损伤。 糖尿病周围神经病变( diahetic peripheral neuropathy，DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征，如糖尿病远端对称性多发性神经病变( DSPN)足具有代表性的糖尿病神经病变。无症状的糖尿病神经病变，依靠体征筛查或神经电生理检查方可诊断。 （一）DPN分型 DPN可根据受损的部位及临床表现进行分型，常用的分型如下。 1．远端对称性多发性神经病变：足DPN最常见类型。 2．近端运动神经病变：一侧下肢近端严重疼痛为多见，可与双侧远端运动神经同时受累，伴迅速进展的肌尢力和肌萎缩。是肌肉最常受到累及的类型。 3．局灶性单神经病变（或称为单神经病变）：可累及单颅神经或脊神经。颅神经损伤以动眼神经最常见，其次为面神经、外展神经、三叉神经及听神经。 4．非对称性的多发局灶性神经病变：同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变（或非对称性多神经病变）。 5．多发神经根病变：最常见为腰段多发神经根病变，主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状。 6．自主神经病变：糖尿病自主神经病变( DAN)是糖尿病常见的并发症，其可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统，还可出现体温调节、泌汗异常及神经内分泌障碍。 （二）DPN诊断 1．糖尿病远端对称性多发性神经病变的诊断 (1)诊断标准：①明确的糖尿病病史；②诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；⑧临床 症状和体征与DPN的表现相符；④有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5 项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任l项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN。 (2)排除诊断：需排除其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林一巴利综合征，排除严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断的患者，可做神经肌电图检查。 (3)糖尿病远端对称性多发性神经病变的临床诊断：主要根据临床症状，如疼痛、麻木、感觉异常等。临床诊断有疑问时，可以做神经传导功能检查等。 (4)诊断分层：确诊：有糖尿病远端对称性多发性神经病变的症状或体征，同时存在神 经传导功能异常；临床诊断：有糖尿病远端对称性多发性神经病变的症状及1项体征为阳性，或无症状但有2项以上（含2项）体征为阳性；疑似：有糖尿病远端对称性多发性神经病变的症状但无体征或无症状但有l项体征阳性；亚临床：无症状和体征，仅存在神经传导功能异常。 2．糖尿病性自主神经病变 (1)心血管自主神经病变：表现为直立性低血压、晕厥、冠状动脉舒缩功能异常、无痛性心肌梗死、心脏骤停或猝死。目前尚无统一诊断标准，检查项目包括心率变异性、Valsalva试验、握拳试验（持续握拳3 min后测血压）、体位性血压变化测定、24 h动态血压监测、频谱分析等。 (2)消化系统自主神经病变：表现为吞咽困难、呃逆、上腹饱胀、肖部不适、便秘、腹泻及排便障碍等。检查项目可选用肖电图、食管测压、胃排空的闪烁图扫描（测定固体和液体食物排空的时间）及直肠局部梢神经病变的电生理检查，有助于诊断。 (3)泌尿生殖系统自主神经病变：临床出现排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、勃起功能障碍、月经紊乱等。超声检查可判定膀胱容量、残余尿量，神经传导速度检查可以确定糖尿病尿道-神经功能。 (4)其他白主神经病变：如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。另外，由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能正常感知等。 （三）管理和治疗 1．预防：(1)一般治疗：良好控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。(2)定期进行筛查及病情评价：全部患者应在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN；对于糖尿病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3-6个月进行复查。(3)加强足部护理：罹患周围神经病变的患者都应接受足部护理的教育，以降低足部溃疡的发生。 2．治疗： (l)对因治疗：①血糖控制：细胞内过多的葡萄糖会激活细胞内一个或多个代谢葡萄糖的通路，因此长期的高血糖导致包括DPN在内的糖尿病并发症的发生。积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗DPN的最重要措施。开始越早，治疗效果越明显。②神经修复：DPN的神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性。主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复。常用药如甲钴胺、生长因子等。③抗氧化应激：氧化应激是机体在高糖、缺血缺氧等损伤因素的作用下，体内产生的高活性分子如活性氧过多或清除减少导致的组织损伤。通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+ -K+ -ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如硫辛酸等。④改善微循环：周围神经血流减少是导致DPN发生的一个重要因素。通过扩张血管、改善血液高凝状态和微循环，提高神经细胞的血氧供应，可有效改善DPN的临床症状。常用药物：前列腺素El、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽原酶、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等。⑤改善代谢紊乱：通过抑制醛糖还原酶、糖基化产物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管紧张素转化酶而发挥作用。如醛糖还原酶抑制剂依帕司他等。⑥其他：如神经营养，包括神经营养因子、肌醇、神经节苷酯和亚麻酸等。 (2)对症治疗：治疗痛性糖尿病神经病变的药物有：抗惊厥药（普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸钠和卡马西平）、抗忧郁药物（度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽兰等）、阿片类药物（曲马多和羟考酮）和辣椒素(c-apsaicin)等。 四、下肢血管病变 下肢血管病变主要是指下肢动脉病变，虽然不足糖尿病的特异性并发症，但糖尿病患者发牛下肢动脉病变的危险性较非糖尿病患者明显增加，而且发病年龄更早、病情更严重、病变更广泛、预后更差。 （一）下肢动脉病变 下肢动脉病变是外周动脉疾病( peripheral artery disease，PAD)的一个组成成分，表现为下肢动脉的狭窄或闭塞。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更常累及股深动脉及胫前动脉等中小动脉。其主要病因是动脉粥样硬化，但动脉炎和栓塞等也可导致下肢动脉病变，因此糖尿病患者下肢动脉病变通常是指下肢动脉粥样硬化病变( lower extremity atherosclerotic disease，LEAD)。LEAD的患病率随年龄的增长而增加，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生LEAD的危险性增加2倍。因调查方法和调查对象的不问，LEAD的患病率报告不一。在我国根据ABI检查，50岁以上患者巾LEAD的患病率高达6.9% - 23. 8%。 由于LEAD与冠状动脉疾病和脑血管疾病等动脉血栓性疾病在病理机制上有共性，如内皮功能的损害、氧化应激等，因此临床上这几种病变常同时存在，故LEAD对冠状动脉疾病和脑血管疾病有提示价值。LEAD对机体的危害除了导致下肢缺血性溃疡和截肢外，更重要的是这些患者的心血管事件发生风险明显增加，病死率更高。LEAD患者的主要死亡原因是心血管事件，在确诊1年后心血管事件发生率达21. 1%，与已发生心脑血管病变者再次发作风险相当。ABI越低，预后越差，下肢多支血管累者较单支血管受累者预后更差。LEAD患者中只有10% -20%有间歇性跛行的表现，大多数无症状，在50岁以上的人群中对LEAD的知晓率只有16. 6% - 33. 9%，远低于冠心病和卒中。由于对LEAD的认识不足，导致治疗不充分，治疗力度显著低于冠状动脉疾病患者，并直接影响其预防性治疗，例如，使用抗血小板药物、他汀类药物、硝酸盐类、ACEI或ARB类药物的百分比分别为59. 3%、20. 3%、24. 1%和41. 3%。即使在“知晓”LEAD的患者中，仅有53%的患者接受抗血小板治疗。因此对于LEAD，目前存在着低诊断、低治疗和低知晓率以及高致残率和高病死率的状况，在很大程度上，LEAD处于一个灰区的危险状态。 1．糖尿病性LEAD的筛查 对于50岁以上的糖尿病患者，应该常规进行LEAD筛查。伴有LEAD发病危险因素（如合并心脑血管病变、血脂异常、高血压、吸烟或糖尿病病程5年以上）的糖尿病患者应该每年至少筛查一次。对于有足溃疡、坏疽的糖尿病患者，不论其年龄，应该进行全面的动脉病变检查及评估。具体筛查路径见图5。 2．糖尿病性LEAD的诊断 (1)如果患者静息ABI≤0. 90，尢论患者有尢下肢不适的症状，应该诊断LEAD (2)运动时出现下肢不适且静息ABI≥O. 90的患者，如踏车平板试验后ABI下降15%-20%，应该诊断LEAD； (3)如果患者静息ABI<0.40或踝动脉压<50 mmHg或趾动脉压<30 mmHg，应该诊断严重肢体缺血。LEAD一诊断，临床上应对其进行Fontaine分期，见表12。 表12糖尿病性下肢动脉粥样硬化性病变的 3．糖尿病性LEAD的治疗： LEAD的治疗目的：包括预防全身动脉粥样硬化疾病的进展，预防心血管事件，预防缺血导致的溃疡和肢端坏疽，预防截肢或降低截肢平面，改善间歇性跛行患者的功能状态。因此，糖尿病性LEAD的规范化治疗包括三个部分：即一级预防：防止或延缓LEAD的发生；二级预防：缓解症状，延缓LEAD的进展；三级预防：血运重建，降低截肢和心血管事件发生。 糖尿病性LEAD的一级预防：严格控制导致糖尿病患者LEAD发生的危险因素，即纠正不良生活方式，如戒烟、限酒、控制体重、严格控制血糖、血压、血脂等。血糖控制目标为餐前血糖在4.4 -7.2 mmol/L，餐后血糖在<10 mmol/L，HbAle<7%。血压控制目标为<140/80 mm Hg；血脂控制目标为LDL-C<2.1 mmol/L，这样有助于防止或延缓LEAD的发生。年龄50岁以上的糖尿病患者，尤其是合并多种心血管危险因素者，如无药物禁忌证，都应该口服阿司匹林以预防心血管事件。对于阿司匹林过敏者或合并有溃疡者，可服用氯吡格雷。具体措施如下：控制高血糖（参阅高血糖章节）、控制高血压（参阅高血压章节）、改善血脂异常（参阅脂代谢紊乱章节）、阿司匹林治疗（参阅抗血小板治疗章节）。 糖尿病性LEAD的二级预防：在一级预防的基础上，对于有症状的LEAD患者，建议应用小剂量阿司匹林，阿司匹林的剂量建议为75 - 100 mg/d；同时，指导患者运动康复锻炼，时间至少持续3 -6个月，以及给予相应的抗血小板药物、他汀类调脂药、降压药物及抗凝药物治疗（图6）。
图6下肢动脉粥样硬化性病变( LEAD)防治流程图（注：ABI：踝肱指数） 对于间歇性跛行患者，除上述治疗外，尚需使用血管扩张药物。目前所用的血管扩张药主要有脂微球包裹前列地尔、贝前列素钠、西洛他唑、盐酸沙格雷酯、萘呋胺、胰激肽原酶和己酮可可碱等。 糖尿病性LEAD的三级预防：针对慢性严重肢体缺血患者，即临床上表现为静息痛或缺血性溃疡，Fontaine分期在3期以上者，应该进行三级预防。其最终目的是减轻缺血引起的疼痛、促进溃疡愈合、避免因肢体坏死而导致的截肢、提高生活质量。在内科保守治疗无效时，需行各种血管重建手术，包括外科手术治疗和血管腔内治疗，可明显降低截肢率，改善生活质量。外科手术治疗包括动脉内膜剥脱术、人造血管和（或）白体血管旁路术等。血管腔内治疗具有微创、高效、可同时治疗多平面病变、可重复性强等优点，是目前LEAD的首选治疗方法。特别适用于高龄、一般好的LEAD患者。腔内治疗的方法有多种，从传统的经皮球囊扩张术( PTA)、支架植入，到经皮内膜旋切，以及针对足部小血管病变的Pedal-Plantar Loop技术等。目前认为药物涂层球囊和支架的应用可显著提高远期通畅率，但存在对比剂相关性肾病发生风险，尤其是有潜在或存在肾功能不全患者，发生率较高且预后较差。如果患者不符合血运重建手术的指征，病灶和疼痛稳定时，可考虑药物保守治疗；当出现不能耐受的疼痛、肢体坏死或感染播散，则考虑行截肢手术。 LEAD的三级预防要求临床上做到多学科协作，即首先由糖尿病专科医师评估患者全身状况，做到尽可能地降低心血管并发症的发生；同时评估其血管条件，创造经皮血管腔内介入治疗或外科手术治疗条件，血管外科和血管腔内介入治疗医师一起讨论手术方式，做出术中和术后发生心血管事件的抢救预案，并且在手术成功后给予随访及物调整。只有这样，才有最大可能改善糖尿病性LEAD患者的血运重建，减少截肢和死亡。 |
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