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本文整合自： 原文可参考：https:///10.1016/S2213-8587(19)30081-6 Lancet Diabetes Endocrinol 2019 CK注： 糖尿病周围神经病变进展 诊断和筛查策略 编译：裴晓艳/陈康 CK经典文献翻译组 裴晓艳 简介
糖尿病周围神经病变(DPN)是1型和2型糖尿病的常见并发症。它是导致下肢截肢和致残神经性疼痛的主要原因。截肢对糖尿病患者的生活质量有着毁灭性的影响，并且与惊人的低预期寿命(平均距离截肢仅2年)相关。截肢也给保健系统和整个社会带来巨大的经济负担。随着国家糖尿病眼睛筛查项目的引入，处于工作年龄的成年人的失明率正在下降。然而，与糖尿病相关的截肢却并非如此。本文中，会评估能够早期诊断DPN的创新性医疗设备，并评估早期基于风险因素的管理策略的证据，以降低DPN的发病率并减缓其进展。本文还提出一个筛查和早期多因素干预的框架，作为预防或阻止DPN及其破坏性后遗症的最佳方法。 概述 糖尿病周围神经病变(DPN)是1型和2型糖尿病最常见的并发症，而且超过一半的患者发生（Diabetes Care 2017; 40: 136–54.）。该病以感觉神经病变为主，伴有自主神经系统受累，但在疾病进展时也常有运动特征。DPN是糖尿病足溃疡发展的关键起始因素（JAMA 2005; 293: 217–28.），也是大多数高收入国家非创伤性下肢截肢的最常见原因。它还能引起平衡和步态障碍（Gait Posture 2012; 35: 662–68.），以及通常对治疗无反应的痛性神经痛（DiabetesCare 2013; 36: 2456–65.）。这种神经病变是对称和长度依赖性的，影响最长的神经，因此先累及足部。不幸的是，这种隐匿性疾病的早期表现通常被忽视，直到该疾病得到充分证实，而此时它似乎是不可逆转的。 十多年来，人们已经认识到，在世界范围内，每30秒就有下肢因糖尿病而丧失（IDF. Diabetes and foot care: time to act. International Diabetes Federation, 2005.）。根据世界卫生组织的数据，糖尿病患者的下肢截肢率是非糖尿病患者的十倍（Diabetes Care 2015; 38: 18525–27.）。在英国，糖尿病患者每周约有169例截肢，几乎所有这些人都患有糖尿病周围神经病变（Diabetes UK. Twenty devastating amputations every day.）。截肢不仅对个人及其家庭造成毁灭性影响，还会导致丧失独立性和生计。在低收入国家，财务成本可能相当于5.7年的年收入，可能导致个人及其家庭的财务崩溃。DPN还给卫生保健系统和整个社会带来巨大的财政负担。在美国，治疗症状性DPN(疼痛)及其并发症(足部溃疡和下肢截肢)的年度总费用估计在4.6-13.7亿美元之间，糖尿病的直接医疗费用中高达27%归因于糖尿病DPN （Diabetes Care 2003; 26: 1790–95.）。在巴西，每年糖尿病足疾病(足部溃疡和截肢)的直接医疗费用估计为3.61亿美元（Int J Environ Res Public Health 2018; 15: 89.）。在欧洲， 每位截肢患者的直接费用从2001年的13842美元到2005-2009年期间的83728美元（Ann Endocrinol(Paris) 2018; 79: 67–74.）。许多研究表明，接受重大截肢手术的糖尿病患者的死亡率大幅增加，5年死亡率从44%-68%不等（Diabetes Care 2011; 34: 1350–54.；DiabetesCare 2012;35: 2021–27.）。需要采取紧急行动来解决这一日益严重的全球健康问题。 重要的是，大多数与DPN相关截肢是可以预防的。80%的截肢手术可以通过良好的多学科诊治来预防，这不仅降低了截肢风险，还大大降低了住院率和再溃疡发生率（JAMA 2005; 293: 217–28.）。值得注意的是，糖尿病足溃疡继发下肢截肢后5年内死亡的相对可能性大于前列腺癌和乳腺癌(图1)（DiabetesCare 2011; 34: 1350–54.）。尽管这种比较存在固有的局限性(数据来自不同的时间段和地理位置)，但这一发现强调了糖尿病足疾病导致的严重截肢患者的不良预后。此外，有足部溃疡病史的人群与没有糖尿病的人群相比，死亡率的风险增加一倍以上(风险比2.29，95%可信区间1.82-2.88)（Diabetes Care 2009; 32: 2193–99.）。 图1:下肢截肢后糖尿病足溃疡和 最常见癌症患者的相对5年生存率 苏格兰糖尿病登记处2018年公布的17353名糖尿病和高危足病患者的数据显示，溃疡愈合的患者在2年内死亡率为23%（Diabetologia 2018; 61: 2590–97.）。这些数据显示，DPN患者无论有无溃疡，死亡率都很高。 本文回顾能够实现早期诊断DPN的创新性医疗设备(POCDs，point-of-care devices，床旁或快速检测设备)，并评估基于针对多种风险因素的早期管理策略的证据，以降低DPN的发病率并减缓其进展。本文还提出一个筛查和早期多因素干预的框架，作为预防或阻止DPN及其破坏性后遗症的最佳措施。 DPN诊断：现状 DPN是足部溃疡和截肢的最强初始风险因素。神经传导研究是目前诊断糖尿病周围神经病变的金标准（Arch Phys Med Rehabil 2005; 86: 167–74.）。这种可靠的测量方法还可以预测足部溃疡和死亡率（DiabetesCare 2002; 25: 2010–15.）。然而，神经传导检查属于劳动密集型方法，耗时、昂贵，并且在常规临床诊治中实施不切实际。当前在常规临床实践中没有用于早期检测DPN的简单标记物。而目前使用的方法很粗糙，在疾病自然史中较晚的阶段才能发现。即使将临床评估与评分如密歇根神经病变筛查工具（Diabet Med 2012; 29: 937–44.）、多伦多临床神经病变评分（Diabet Med 2009; 26: 240–46.）和英国筛查测试（Diabetologia 1993; 36: 150–54.）标准化所获得的益处仍然是主观的，严重依赖于检查者的解释（Arch Neurol2012; 69: 1609–14.）。 用于帮助诊断DPN的床边检查方法包括：
这些方法不仅依赖于患者的主观反应，还主要用于识别保护性足部感觉的丧失和溃疡风险（Diabetes Res Clin Pract 2010; 90: 1–7.）。因此， 这些检查往往在DPN已经确诊的情况下对其进行诊断（PLoS One 2013; 8: e58783.）。诊断延迟妨碍了在疾病早期加强多因素干预的潜在获益，而这种干预可能可预防DPN的后遗症。不幸的是，当用目前使用的粗略方法检测到DPN时，通常已经非常确定，因此不可能逆转或甚至阻止神经病变过程。神经病变诊断（筛查）的情况远远落后于其他微血管病变的检测手段，如基于数码相机的视网膜照相术检测糖尿病视网膜病变，以及用血尿液检验检测糖尿病性肾病的发生和进展。而其他微血管病变在检验手段上的进展，使许多国家建立健全相关的年度筛查方案，进而使失明人数大幅减少（IDF. The Diabetic Retinopathy Barometer Report: globalfindings. International Diabetes Federation, 2017），在英国，糖尿病视网膜病变不再是工作年龄成年人失明的最常见原因（BMJ Open 2014; 4: e004015.）；另外，终末期肾衰竭也有所减少（Diabetologia 2012; 55: 2301–06.）。 POCDs 用POCDs（point-of-care devices，快速检测设备）早期诊断DPN的新进展 POCDs已经取得了一些进展，能够在明显的临床症状出现之前早期诊断DPN。专科中心已开始探索其在临床实践中的应用，但这些设备仍主要处于实验阶段（Endocrine 2014; 47: 690–98.；J Diabetes Complications 2015; 29: 998–1002.）。此处，简要概述在开发方面最先进并在临床实践中拥有最大应用前景的设备(见表):
糖尿病周围神经病变诊断设备的临床应用表 DPNCheck DPNCheck是一种手持式POCD，可以在3分钟内完成腓肠神经传导研究。它是一种可接受的标准神经传导研究的替代产品，标准神经传导研究耗时、昂贵，并且通常要求患者到专科诊所就诊。DPNCheck对腓肠神经动作电位具有很好的可靠性(观察者间0.83和观察者内0.97组内相关系数)（PLoS One 2014; 9: e86515.）。在诊断DPN时，与参考标准神经传导研究相比，该方法具有良好的有效性，灵敏度为95%，特异性为71%（Arch Med Sci 2016; 12: 390.）。 然而，神经传导研究只是对大神经纤维功能的评估。DPN通常涉及大神经纤维和小神经纤维，一些证据表明在其自然史早期就发生了小神经纤维受累（Muscle Nerve 2007; 35: 591–98.；Diabetes 2007; 56: 2148–54.）。小神经纤维占周围神经纤维的80-91%，控制痛觉、自主神经和自主运动功能。虽然来自下肢皮肤活检的表皮内神经纤维密度测量被认为是诊断小纤维神经病变的金标（Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 678–84.；Eur J Neurol 2010; 17: 903–12.），但它是侵入性的，因此不适合常规筛查。 Neuropad Neuropad是一项10分钟的测试，测量足底表面的汗液产生。它基于钴化合物从蓝色到粉红色的颜色变化，与电生理评估相比，这产生了对DPN具有适度诊断性能的分类输出。已经进行了几项临床验证研究（J DiabetesComplications 2007; 21: 353–58.；Diabet Med 2011; 28: 1412–15.；DiabetesCare 2008; 31: 236–37.；Diabet Med 2009; 26: 686–92.），显示对大纤维神经病的敏感性较低(50%-64%)，但对小纤维神经病的敏感性高得多(80%)（Diabet Med 2014; 31: 1673–80.）。与其他床边检测DPN的试验相比，Neuropad的敏感性高于10g单丝(95%)和生物震感阈测量器(73%)（Curr VascPharmacol 2019;）。Neuropad还显示出观察者内(4.1%)和观察者间(5.1%)变异系数的良好再现性（Exp ClinEndocrinol Diabetes 2005; 113: 577–81.）。使用Neuropad无需培训，也不需要病人作出反应。因此，一些研究人员认为，这种评估方法可能比其他方法更适合在社区环境中进行筛查，也更适合无法遵循其他评估方法的认知或沟通困难的个人。然而，没有足够的证据支持在无法进行10g单丝DPN试验的患者中使用Neuropad（NICE. Neuropad for detecting preclinical diabetic peripheral neuropathy. National Institute for Health and Care Excellence, 2018.）。 Sudoscan 已提出将促发汗功能作为DPN中小纤维受累的替代标记（PLoS One 2015; 10: e0138224.；J DiabetesInvestig 2017; 8: 363–68.；Diabetes Metab 2010; 36: 450–54.）。Sudoscan提供了3分钟内促发汗功能的定量测量。其测量是基于低压电流(< 4伏)刺激汗腺后电极和氯离子之间的电化学反应。对富含汗腺的手和脚的电化学皮肤电导的测量是由与施加电压相关的导数电流产生的（Diabetes Technol Ther 2013; 15: 948–53.）。用于分类DPN的脚电化学皮肤电导具有87.5%的灵敏度和76.2%的特异性（J Diabetes Investig 2017; 8: 363–68.）。接收器操作特性曲线下的面积为0.85， 这优于本综述中讨论的其他设备。还对2型糖尿病的再现性进行了测试，显示脚的平均组内相关系数为0.95(95% CI 0.89-0.98)，手的平均组内相关系数为0.88(0.74-0.96)（Front Endocrinol (Lausanne) 2016; 29: 7–18.）。 早期干预策略 下文会基于目前的证据提出早期多因素干预的框架，作为预防或阻止DPN及其破坏性后遗症的最佳方法 DPN发病率和进展的可变危险因素 只有当有强有力的证据表明早期治疗或干预比后期干预产生更好的结局时，才能提倡早期检测DPN。DPN是几种病因相关的病理生理过程复杂相互作用的结果，其中许多尚未完全了解。虽然高血糖和糖尿病持续时间在DPN中有重要作用，但也发现了其他风险因素（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2017; 24: 103–11.）。欧洲糖尿病前瞻性并发症研究（N Engl J Med 2005; 352: 341–50.）对1型糖尿病的研究表明，DPN的发病率与其他潜在的可改变的心血管风险因素相关，包括甘油三酯水平升高、高血压、肥胖和吸烟(图2)。最近，来自ADDITION研究（Diabetes Care 2018; 41: 1068–75.）的数据也表明了类似的心血管危险因素在2型糖尿病DPN发病机制中的作用。 图2:关键危险因素和糖尿病DPN发病率 之间关联的优势比(95%CI) 高血糖 慢性高血糖在糖尿病周围神经病变的发病机制中起着关键作用（N Engl J Med 1995; 333: 89–94.；JAMA 2006; 295: 1707–08.）。通过多种代谢途径的障碍，高血糖导致神经多元醇、己糖胺和蛋白激酶C途径的异常（Nat Rev Neurol 2011; 7: 573–83.）。这些异常触发促炎细胞因子的释放、晚期糖基化终产物的积累和活性氧的产生。同时，血管神经的微血管病变导致神经缺血。这些变化因内皮一氧化氮合酶介导的血管舒张机制受损而进一步加剧(亚硝化应激)。这些糖毒性代谢和缺血性变化通过产生神经系统氧化应激和神经元及支持神经胶质细胞的凋亡而导致DPN。 在糖尿病控制和并发症试验(DCCT)中（Ann Neurol 1995; 38: 869–80.），与常规治疗相比，1型糖尿病的强化胰岛素治疗将DPN病的相对风险降低了78%。在糖尿病并发症流行病学研究中（Diabetes Care 2014; 37: 31–38.），该研究是对DCCT参与者的观察性随访，尽管DPN在两个治疗组均有显著进展，但在最初试验结束14年后，DPN患病率和发病率在先前强化治疗组仍明显较低。然而，根据Cochrane的一篇综述，1型糖尿病强化血糖控制益处的证据主要来自于对该疾病早期年轻患者的研究，并且一旦确定并发症，严格血糖控制的效果似乎变得更弱（Cochrane Database Syst Rev 2012; 6: CD007543.）。值得注意的是，在2型糖尿病中，仅改善血糖控制对DPN的发病率没有相同程度的影响(相对风险降低5-9%)。即使试验表明更严格的血糖控制可能对预防2型糖尿病的DPN进展有有益的作用，例如在ACCORD研究中（Lancet 2010; 376: 419–30.），当报告称基线时自我报告的DPN病史与强化血糖治疗的死亡率风险增加相关时，出现混淆（Diabetes Care 2010; 33: 721–27.）。然而，在这项研究中，密歇根神经病变筛查工具没有记录DPN或截肢史与两个治疗组之间的死亡率差异效应相关。这种差异表明，检测DPN的不同方法可能会识别不同的人群，值得进一步研究。在DIAD研究中，DPN的各种指标在预测结果方面的相似不一致性也很明显（JAMA 2009; 301: 1547–55.）。在对2型糖尿病（N Engl J Med 2009; 360: 129–39.；Diabetologia 2013; 56: 101–08.；Diabetes Care 2011; 34: 2244–49）或糖尿病前期（Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 866–75）参与者的其他几项长期研究中，多因素心血管风险干预并未减缓DPN进展或降低其发病率。应该强调的是，DPN不是这些试验的主要结果，将其纳入试验似乎是事后的想法，因为使用了不一致和不敏感的措施来检测和监测DPN。 相比之下，当使用合适的DPN临床终点时，结果似乎更有希望。Kumamoto试验是首个显示强化管理对2型糖尿病DPN发生率有益处的随机对照试验（Diabetes ResClin Pract 1995;28: 103–17.）。该研究显示，与常规胰岛素治疗组(每天1-2次注射中效胰岛素)相比，强化胰岛素治疗组(一天多次注射3次或更多次，在进餐时间注射速效胰岛素，在就寝时间注射中效胰岛素)的神经传导参数(尽管是正中神经)有显著改善，表明了选择最合适的DPN替代标记物的重要性。近50年前，一项同样使用神经传导测试的小型研究表明，如果治疗得当，新诊断的2型糖尿病患者的DPN是可逆的（Lancet 1971; 297: 428–31.）。此外，在2型糖尿病中，用于实现目标的治疗选择可能与葡萄糖目标本身一样重要。在BARI 2D试验中（Diabetes Care 2013; 36: 3208–15），当使用胰岛素增敏药物(二甲双胍、噻唑烷二酮类)与提供胰岛素(磺脲脲类、胰岛素)策略相比，DPN的累积发病率显著降低。 血脂异常 横断面和纵向观察研究在不同程度上显示了血脂异常和糖尿病周围神经病变之间的联系（J Peripher Nerv Syst 2009; 14: 257–60）。然而，最有力的证据是甘油三酯浓度增加和糖尿病周围神经病变之间的联系（Diabetes Care. 2011; 34: 635–40）。在2型糖尿病中，报告了甘油三酯浓度和下肢截肢风险之间的分级联系。另一项研究显示，高甘油三酯血症是腓肠(有髓)神经纤维密度丧失的独立危险因素，支持高脂血症有助于糖尿病周围神经病变进展的概念（Diabetes 2009; 58: 1634–40.）。除了高甘油三酯血症外，低浓度的高密度脂蛋白胆固醇已被报道为糖尿病周围神经病变的独立危险因素（Diabetes Care 2016; 39: 801–07）。然而，关于他汀类药物对DPN发展影响的临床研究还远远没有定论。这种差异部分是因为包括糖尿病患者在内的几项大型他汀类药物研究没有报告微血管疾病发展的数据（Diabetes Care 2006; 29: 1478–85.；Lancet 2003; 361: 2005–16.；Lancet 2004; 364: 685–96.），更不用说DPN了。Freemantle糖尿病研究（Diabetologia 2008; 51: 562–66）的数据是一项具有横断面和纵向分析的观察性研究，表明使用他汀类药物或贝特类药物治疗可能与降低2型糖尿病的DPN风险有关。随后的两项相对较小的随机临床研究表明，经过6-12周的他汀类药物治疗后，DPN的神经传导参数有所改善（Minerva Endocrinol 2012; 37: 195–200.；Diabetes MetabSyndr Obes 2014; 7: 401–07.）。在对2型糖尿病患者非诺贝特的现场研究（Curr Pharm Des 2009; 15: 537–52）中，贝特类药物治疗被证明有利于预防微血管并发症(视网膜病和肾病)和非创伤性下肢截肢，但尚未报告DPN结果。在丹麦的一项患者登记研究中（Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 894–900.），在诊断为偶发糖尿病之前使用他汀类药物被证明对DPN的发展有保护作用。最后，在最近一项来自台湾的大型研究中，超过18000名使用他汀类药物的2型糖尿病患者和相似数量的年龄匹配和性别匹配的未使用他汀类药物的对照组（JAMA Ophthalmol 2019; 137: 363–71），使用他汀类药物的患者显示出显著降低新发糖尿病性神经病变和足部溃疡的风险。 总之，降脂治疗是否能降低DPN风险——这些数据增加了这种可能性——需要在未来的研究中解决，最好是在随机对照试验中解决。 高血压 在2型糖尿病（Eur Neurol 2007; 57: 91–95.；Diabetes Care 2000; 23 (suppl 2): B54–64.）和1型糖尿病（Diabetes 1997; 46: 665–70.）的几项观察性研究中，高血压和DPN病之间存在关联。来自相对较小的随机对照试验的一些初步证据表明，在DPN，基于血管紧张素转换酶抑制剂（Lancet 1998; 352: 1978–81.）和钙通道阻滞剂（Hypertension 2011; 58: 776–83）降压治疗后的临床和神经传导参数，情况有所改善。然而，最近的纵向研究没有显示高血压和偶发神经病变之间的联系（Diabetes Care 2016; 39: 801–07），对这一发现的一个可能的解释可能是糖尿病护理指南的加强和更广泛的常规抗高血压治疗的使用。 生活方式 几项研究表明，即使在血糖正常的情况下，肥胖也与DPN有关（Diabet Med 2004; 21: 252–55.；Diabetes Care 2006; 29: 2701–07.；Diabetes Care 2011; 34: 1642–47.）。不出所料，糖尿病前期肥胖患者(29%)和糖尿病患者(35%)的DPN患病率较正常血糖水平肥胖患者(11%)有所上升（JAMA Neurol 2016; 73: 1468–76.）。这些发现在对来自美国（Diabetes Care 2016; 39: 801–07）、中国（Diabetol Metab Syndr 2015; 7: 14）、荷兰（J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 1336–42）、德国（Diabetes Care 2008; 31: 464–69.）、和丹麦（Diabetes Care 2018; 41: 1068–75）的人群进行的研究中得到了复制。随后的研究似乎表明，采取健康的生活方式，结合平衡的饮食和有规律的有氧和抗体重体育活动，可能会逆转这一过程。特别是如果这些活动是在糖尿病前期进行的（Diabetes Care 2006; 29: 1294–99.；J Diabetes Complications 2012; 26: 424–29；J Diabetes Complications 2006; 20: 216–23.）。每周一次2.5小时的非随机研究，旨在使55名代谢综合征患者(包括19名2型糖尿病患者)的体重指数正常化或减少7%基线体重的监督踏车运动和饮食干预计划显示DPN标记物(上皮内神经纤维密度和再生能力)有显著改善（Ann Neurol 2015; 77: 146–53）。然而，一旦DPN成立，恢复正常体重并未导致显著改善（Ann Neurol 2015; 77: 146–53）。已经检查了各种饮食干预措施，包括糖尿病预防计划研究中的低脂肪、低热量饮食（Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 866–75.）和地中海饮食（J DiabetesComplications 2017; 31: 1437–43.），但是对于具体的方案没有一致意见。然而，总的来说，现有的证据表明，如果疾病得到早期识别，并使用合适的替代标记物，DPN可以通过生活方式干预得到逆转。 多种降低风险因素的干预措施 根据所讨论的研究，一些证据表明，针对生活方式和个人风险因素可以降低DPN病的风险。然而，令人失望的是，几项针对多种风险因素的大型干预研究，如UKPDS（BMJ 1998; 317: 703.），STENO-2（Lancet 1999; 353: 617–22.）和ADDITION（Diabetes Care 2014:37: 2015–23），没有显示DPN的减少，尽管在肾脏和视网膜并发症方面有明显的益处。对这些发现最好的解释是，用于诊断或量化DPN的方法缺乏必要的敏感性或可靠性来诊断或量化病情，更不用说检查研究组之间的差异了。这些研究中DPN效应大小估计的异质性支持了这一观点。此外，在ADDITION研究（Diabetes Care 2014:37: 2015–23）中，在整个试验过程中，标准治疗组和强化治疗组之间的心血管疾病风险只有微小差异。然而，STENO-2研究（Lancet 1999; 353: 617–22.）确实表明，与常规治疗相比，4年的强化多因素治疗减缓了自主神经病变的进展(优势比为0.32，95%置信区间0.12-0.78)，这种效果在研究的21年随访分析中仍然明显，自主神经病变的进展减少了41%(风险比为0.59，95%置信区间0.40-0.89)（Diabetologia 2016; 59: 2298–307.）。这些数据表明早期多因素干预的长期益处，即遗留效应。需要进一步的研究来重新检查多因素干预对DPN的影响，使用更可靠、可重复和敏感的DPN测量方法。临床实践中风险因素的改善可以反映在标准治疗组的试验中，如ADDITION研究（Diabetes Care 2014: 37: 2015–23.）所示，这可能会阻碍降低多种风险因素干预措施的进一步疗效研究。然而，在临床试验的背景之外，一般糖尿病护理的标准仍然很低，并且在大多数国家的大多数患者中没有达到这些目标（NHS England. National Diabetes Audit. 2018.；JAMA 2004; 291: 335–42.）。在这种背景下，将标准多因素治疗与更强化的、目标驱动的方法进行比较的前瞻性研究可能是值得的，该方法具有检测DPN差异的敏感措施。 总结 总之，POCDs的敏感性是可以接受的，并且评估小纤维和大纤维功能的设备的组合应该用于检测DPN。然而，在大多数样本量相对较小的研究中，存在高度的异质性和参与者选择偏差。其他设备，如NeuroQuick，尽管显示出一些早期的潜力，但没有显示出支持广泛采用的临床实用性的进一步证据。需要进一步的研究来评估每一个基于 Wilson和Jungner标准的POCD在人群水平筛查未确诊DPN的表现（J Med Screen 1998; 5: 169.）。还需要具有硬性临床终点(如足部溃疡和下肢截肢)的前瞻性研究，以确保使用这些设备的筛查能够改善对患者重要的结果。用这些设备实施筛查的成本效益也需要仔细评估。POCDs提供了快速、非侵入性的测试，可在繁忙的糖尿病诊所中用作DPN的客观筛查测试，确保遵守当前对所有糖尿病患者进行年度评估的建议（NICE. NICE guideline [NG19].），该建议仍未很好的实现（Diabet Med 2018; 35: 887–94.）。 尽管DPN的风险因素得到了很好的认识，但迄今为止，只有针对这些风险因素的小规模干预研究以及DPN的适当措施得到了实施。这些研究表明，此类干预措施可以延缓DPN病的发作并减缓其进展。然而，一旦DPN达到了可以被常规床边工具检测到的阶段，即可能太晚期，任何干预都不可能逆转或停止这一过程。不幸的是，已进行了几项临床试验（Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 327–33.），在疾病改善治疗的发展方面几乎没有进展（Nat Rev Dis Primers 2019; 5: 41；Nat Rev Neurol 2011; 7: 573–83.），但在疼痛性糖尿病周围神经病变的症状管理方面取得了一些进展（Lancet Neurol 2015; 14: 162–73.）。目前的大多数证据表明，多因素风险降低策略--包括关于生活方式、健康饮食、戒烟和肥胖管理的结构化锻炼和教育，是预防DPN病发展和进展的最佳方式，特别是在糖尿病早期(和糖尿病前期)（Diabetes MetabRes Rev 2019; 35: e3099.）。 结论和未来方向 鉴于90%的糖尿病足门诊患者和几乎所有的糖尿病截肢患者都患有糖尿病足神经病变，DPN的预防最终将对减少糖尿病患者的截肢率产生最大的影响（DiabetesUK. Twenty devastating amputations every day.）。显然，在已患DPN病的个体中，需要进行仔细的足部溃疡风险评估(包括外周血管状况和足部畸形)（N Engl J Med 2017; 376: 2367–75.）、适当的管理(如教育、鞋类和足部医疗)和风险因素干预。目前，英国糖尿病协会和美国糖尿病协会倡导的针对大多数国家所有糖尿病患者的年度足部筛查(更不用说多因素风险因素干预)的强大系统尚未得到系统实施。在英国，大多数足部检查是由实习护士进行的，她们没有接受过这方面的专业培训。这一发现得到了英国国家糖尿病审查(2017–2018)（NHS. National Diabetes Audit. Report 1 care processes and treatment targets 2017–18, full report. 2019.）、和美国国家健康和营养检查调查的证实（JAMA 2004; 291: 335–42.）。在英国，任何推荐的血管风险管理目标(HbA1c、血压或胆固醇)的实现率都低得惊人，为29.9-76.6%。此外，所有三个血管风险因素目标的实现率仅为40.1%。更令人担忧的是，不到30%的50岁或50岁以下的成年人实现了这些目标（NHS England. National Diabetes Audit. 2018）。在英国，60671至75838名糖尿病患者被认为在任何给定时间都患有足部溃疡（Diabetic foot care in England: an economic study. Diabetes UK, 2017）。足部溃疡和截肢的日益流行证明，该系统不够健全。由于大多数筛查是在初级保健中进行的，并且是由未经培训的工作人员进行的，因此足部监测筛查没有发现三分之一的人随后出现糖尿病足溃疡（NHS Digital. National Diabetes Foot Care Audit Third Annual Report. England and Wales, 14 July 2014 to 31 March 2017. 2018.）。这一发现表明，目前的护理流程--包括对临床团队的不同成员进行多次访问——是不充分的。参与现有护理路径的保健提供者没有经过评估风险水平的专业培训，也没有提供建议或教育来确保患者接受适当的干预或治疗（Diabet Med 2018; 35: 53–62.）。此外，这些数据证实，用于筛查DPN的方法对准确测量足部溃疡风险不敏感或缺乏可靠性。 为了改善DPN的临床结果，正如对视网膜病和肾病所做的那样，迫切需要在明显的临床症状出现之前早期诊断DPN准确评估疾病进展以有效降低发病率；并可靠地告知患者他们足部溃疡的潜在风险。一站式服务将有助于在一次就诊中筛查各种糖尿病并发症(图3)。在这种情况下，足部筛查可以由专业足病医生进行，以评估足部溃疡的风险水平，并适当地管理患者，以防止足部溃疡和截肢。此外，DPN筛查可在体检正常(如10 g单丝（Diabetes Metab Res Rev 2019; 35: e3099.）、hz音叉、Ipswich触摸测试、颤音)的患者中进行，以识别早期亚临床疾病。一种潜在有用的方法是角膜共聚焦显微镜。该技术是一种非侵入性眼科应用，可测量小角膜神经纤维的各种结构参数(如分支密度和长度)（PloS One 2017; 12: e0180175.；Can J Diabetes 2015; 39: 390–97.）。目前，角膜共聚焦显微镜不是POCD，主要用于专科中心。尽管如此，由于其易于用于患者随访，它将适合广泛应用。已经进行了许多临床验证研究（Diabetes Metab J 2018; 42: 255–69.），包括一项为期4年的1型糖尿病前瞻性研究，该研究显示角膜共聚焦显微镜对早期糖尿病周围神经病变具有中度至高度的敏感性(82%)和特异性(69%)（Diabetes Care 2015; 38: 671–75.）。它对角膜神经纤维长度测量具有良好的可重复性，观察者组内相关系数为0.66- 0.97，观察者组间相关系数为0.54-0.95（Cornea 2013; 32: e83–89；PLoS One 2017; 12: e0183040）。自动算法提高了再现性(类内相关系数1.0)（Invest Ophthalmol Vis Sci 2014; 55: 2071–78.）。现在需要大型、多中心、前瞻性研究来证实角膜神经的改变明确地反映了周围神经复杂的病理过程（Can J Diabetes 2016; 40 (5 suppl): S20.）。 图3:对糖尿病并发症一站式筛查诊所的评估建议 包括在DPN使用定点护理设备 英国一家医院和社区的视网膜筛查诊所最近试行了并发症筛查一站式服务（Diabet Med 2018; 35: 887–94.）。一名经过培训的足病医生对足部溃疡风险进行了详细评估，并使用大小神经纤维联合评估(DPNCheck和Sudoscan)来诊断亚临床DPN。这项试点研究还检查了一站式诊所联合筛查所有糖尿病微血管并发症的可行性和可接受性。眼睛、肾脏、DPN和足部溃疡风险筛查的结合具有较高的接受率，减少了门诊次数，导致了DPN的早期诊断(DPN诊断的敏感性为93.2%)，并发现了新的疼痛性DPN。该模型对于DPN的早期诊断和足部并发症的处理是有效的。国内MMC等也采取类似的措施，通过标准化模式试图建立起更大规模慢病管理体系，对于糖尿病慢性并发症的筛查和治疗有非常大的意义，对于DPN也应有获益。 未来的研究应检验针对早期或亚临床DPN患者用认同的POCDs强化心脏代谢危险因素管理，是否能预防临床DPN或阻止疾病进展。 全文约12000字 裴晓艳/陈康 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 |
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