第二天分享 ▎临床试验的科学性和伦理问题

　　有关临床试验的许多指导性文件，首先强调的都是受试者的权益。所以临床试验是一定要符合伦理的要求的。而这些文件也强调了研究的科学性。因为不科学的研究其结果就是不科学的。使受试者所经受的风险超出了研究的效益。《赫尔辛基宣言》第十二条也强调了符合伦理的临床研究必需是科学的，“涉及到人为对象的研究必须符合被普遍接受的科学的原则”;临床试验的实施必须符合《赫尔辛基宣言》的伦理原则，并且符合《药物临床试验质量管理规范》(GCP)和相应的规章制度。国际生物制品注册协调会议药物临床试验质量管理规范(ICH—GCP)l2把有关受试者的权益放在第一条，而我国的GCP也把受试者权益放在最重要的地位。关于提出临床试验论文的科学性要求的临床试验报告统一标准(Consolidated Standards of Reporting Trials，CON SORT)l3也强调了论文的伦理要求。我国伦理学权威胡庆澧教授就强调了临床试验科学性和伦理的一致性。

　　1临床试验中一些不符合伦理的事例

　　1.1风险大于收益

　　《赫尔辛基宣言》认识到了临床试验中的风险，提出了“在开始一个试验之前，应当在风险和负担与对试验对象的个体和社会的利益方面进行权衡。只有在预见的利益高于风险时才可以开始或继续试验”。在20世纪70年代，全国掀起了一个防治慢性气管炎的高潮。这时，有人发表了一篇“慢性气管炎的气管镜所见”的论文。作者用金属硬质气管镜检查了300多例病人，得出了气管内有充血、水肿、纤维增生、粘膜溃疡、肉芽组织增生和管腔狭窄等改变。但作者在文中写到：“令人不解的是，在随访时，只来了3位病人”。这种研究所得到的结论已是众所周知的慢性炎症的病理改变，而病人却要忍受硬质气管镜检查的痛苦，当然病人就不愿再来随访了。唯一的作用只是作者写了一篇文章。

　　1.2没有对照的试验

　　在临床试验中，要确证一个结果，也就是III期试验，必须有对照。没有对照的试验是不符合伦理的。同样，因为没有对照的试验不能得出实证性的结论，受试者所受的风险得不到足够的效益。所以也是不符合伦理的。如一个研究针刺经络引起脑中葡萄糖代谢的改变情况的试验。研究者以针刺受试者的经络部位并用PET研究脑中葡萄糖代谢。这是一个没有对照的试验。当评审者问到：“如果不是刺在经络上，脑中的葡萄糖代谢有什么样的改变?”时，研究者无法回答。所以这个试验不能得出研究者所要了解的针刺经络的作用的。这是一个有一定辐射量的检查，通常其剂量在l1mSv.左右，大于CT的检查，这个没有结论的试验，给受试者带来了风险，却对科学没有收益，所以是不符合伦理的。

　　1.3不适当的对照

　　I临床研究中，如果我们设立的对照不恰当，从而使研究结果得不到所需的结论，也是不符合伦理的。在一个缺血性中风的研究中，尽管遭到研究者反对，申办者却坚持用低分子肝素做对照。对照不适当，得不出试验药有效的结论，致使受试者接受了不能确定疗效的药物，这是不符合伦理的。

　　1.4盲目试验

　　《赫尔辛基宣言》同样提出了：“涉及到人为对象的研究必须符合被普遍接受的科学的原则，必须基于对科学文献、其他有关信息来源、充分的实验室和必要时包括动物实验的详尽的知识。”这是由于，只有基于科学的了解，才能评估试验的风险和效益。如果不能详尽地了解研究的风险和效益，就不可能作出是否应当进行这种试验的正确判断。例如，在防治血吸虫病的工作中，有一位研究者看到了中医书上有藜芦可以杀虫的记载。他想到了给病人服用藜芦杀死血吸虫的方法。他试验了4O多位病人，但遗憾的是，在用药两个星期之后，有2位病人的视力发生了问题。其实，医书上同时有关于藜芦有猛烈毒性的记载：“本品毒性猛烈，动物试验证明，其毒性表现为瞳孔散大、对光反射消失、后肢瘫痪、抽搐、恶心、呕吐、流涎、腹泻、便血、心律不齐、呼吸困难、昏迷，终因呼吸抑制而死亡”。所以，不详细了解其风险而盲目进行“研究”是不符合伦理的。

　　1.5重复已有的确切结论

　　有一位教授申请了一个“叶酸预防神经管畸形”的课题，得到美国某机构的资助。他设计了一个随机对照试验。设计是科学的。但当他们正要进行实施时却接到了美国FDA的通知。通知认为，目前已有的文献已经能得出叶酸对神经管畸形的预防是有效的，所以设立安慰剂对照是不符合伦理的。不同意设立安慰剂对照。这充分说明了FDA对于已有结论的研究的关心。

　　1.6没有根据的临床试验

　　ICH—GCP的第二条中指出：“一种试验用药必须有充分的非临床的和临床的信息支持提出的临床试验”。任何临床试验不能是凭空想象的。它需要有一定的信息支持。即使是一种探索性研究，它也必须如此。CONSORT也指出，在临床试验的论文中，必须说明：“科学背景和原理的解释”。在2O世纪70年代，有人非常同情&JL麻痹后遗症的患者，试图通过解剖出坐骨神经，用弹拨神经希望得到疗效的方法。这种方法完全是凭空想象出来而毫无信息支持的。当然其结果只是给病人带来痛苦而毫无效益。这是因为，临床试验是有一定风险、可能给病人带来痛苦的，在完全没有任何有效信息时是无法预估其效益，也无法评价其效益/风险比的。

　　1.7临床试验中的操作错误

　　临床试验的实施必须十分谨慎。因为，实施错误的试验可能得不出结论，甚至得出错误的结论。这就使受试者暴露于风险中而没有效益，因而也是不符合伦理的。在2O世纪90年代，一个用干扰素治疗肝炎的试验中，由于随机分配的错误，病人用药混乱。统计分析的结果是安慰剂优于试验药。经认真研究，这是由于有些安慰剂组病人用了试验药，试验药组病人用了安慰剂，有些病人的服药是正确的而有些病人的药用完了，也不知道用的是什么药。试验失败。但如果虽然用药混乱，而统计分析的结果却是试验药优于安慰剂。那就可能不会发现问题而得出了错误的结论。如果已经能够证明干预是有效或无效的，以及不良反应严重的情况，继续进行试验是不符合伦理的。通常我们在临床试验的设计中根据已有的资料估计所需要的样本。即使试验进程中所得的数据已经能够说明疗效的好坏，但我们并不知道而仍然继续进行试验。这是不符合伦理的。因为，如果试验有效，我们继续用较差的方法于对照组是不符合伦理的;如果试验是无效的，继续应用当然也是不符合伦理的。

　　2.1动态设计

　　动态设计(adaptive design)是一种把试验分成几个阶段的试验。在试验过程中，在每一个阶段对已有的数据进行分析。然后根据分析结果对试验设计进行修改。对试验的修改有许多方面，最主要的是根据分析结果决定是否继续进行试验。此外有重新估计样本量，多处理试验中取消无效的试验组等。其中与伦理有关的是根据试验结果决定是否继续进行试验。而应用较多的还有对样本量的重新估计，就是在前面的分析的基础上重新估计所需要的样本量。动态设计中存在一个比较重要的问题就是由于多次分析增加了第一类错误的概率。通常我们确定第一类错误的概率为5。在多次分析时，得到阳性结果的概率会大于原来确定的5。为了保持虽然是多次分析，但总的阳性结果的概率仍然是5%的要求，就必须降低每次分析时得到阳性的概率。有不少的统计方法可以达到这个目的。主要的是成组序贯检验法(grouped sequential method，GSM)，此外有一些概率预测方法，如条件把握度(conditional power，CP)和预测概率法(predictive probability)等是常用的方法。Pocock与O’Brien&Fleming提出了成组序贯检验法的界值表。Pocock与O’Brien&Fleming界值表在K次重复检验或，保持总的第一类错误率(双侧)为5%时每次分析时的界值

　　例如，如果按计划，在试验中一共进行3次分析，那么，按照Pocock的方案，每次分析时P<0.022才有统计学意义，而按照O’Brien&Fleming的方案，在第一次分析时，P<0.0005才有统计学意义;第二次分析时，P%0.014才有统计学意义;第三次分析时，P<0.045才有统计学意义。如果在前面的试验得到了有统计意义的结果，就可以停止试验，不再进行原来计划的后面的试验了。两种方法的界值不一样，这要在方案设计时根据情况事先确定。

　　2.2一个例子——4S研究Scandinavian、Simvastin、Survival、Study研究也称为4S研究，是研究一种药物Simvastatin对于安慰剂对照的对高血脂、冠心病的疗效，主要观察指标是总死亡率的二级预防效果。总样本计划为4444例病人，试验结果显示用Simvastatin治疗冠心病病人可以降低死亡率和发病率。安慰剂组2223例，Simvastatin组2221例，平均治疗时间为5.4年。预期总死亡440例，进行4次期中分析，分别在100、200、350和440例死亡时进行。按照预先设定的a(一4，r)消耗函数法，临界a值分别为0.001374、0.003914、0.019232和0.043176。结果，在第3次期中分析时，P值远小于0.019232.独立数据监查委员会决定停止试验，结果得到有关当局的批准。

　　2.3独立数据监查委员会

　　为了避免偏性，期中分析是由独立数据监查委员(Independent Data Monitoring Committee，IDMC)来进行的。原来进行统计分析的人员不参加期中分析的统计。申办者和CRO的人员都不能参加独立数据监查委员会。独立数据监查委员会最后给申办者提出试验的修改意见，包括是否终止试验。

　　2.4关于动态设计的译名

　　动态设计的原文名称是adaptive design。Adap—tive在英汉字典上一般是译作“适应的”，在应用上它实际是“适应情况而变动的”，所以可以翻译成“适应性设计”。但这种设计实际上并不是像变压器(adapt—er)那样只是适应当地的电压，而是根据情况作出变动的一种设计。在adapt的同义词里，我们可以发现许多是作为“变动”、“调整”或“修改”的词，如adjust、change、alter、vary、revise和amend等。而作为适应的同义词却都是被动的，如：become、accustomed to、getused to以及fit等。所以我们认为，用“动态设计”或是“调整性设计”比“适应性设计”更为确切。

　　综上，临床试验必须符合伦理的和科学的要求，而动态设计是一种符合伦理的临床试验设计。

本文转载自医学与哲学(人文社会医学版)