神经综述：主观认知下降研究进展

国际上对于阿尔茨海默病(AD)的认识，已经从1984年国立神经病学与语言障碍、卒中和阿尔茨海默病及相关疾病协会的AD痴呆诊断标准、2007年、2010年和2014年国际工作组提出的前驱期AD(prodromal AD)、症状前AD、无症状AD，和2011年美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会提出的AD源性轻度认知障碍(mild cognitive impairment due to AD，MCI due to AD)和临床前期AD，发展到了今天的临床前期AD的主观认知下降(subjective cognitive decline，SCD)阶段。SCD概念，为我们今后在临床研究中能够正确筛选认知正常者提出了重要的警示；同时我们认识到从认知正常到痴呆这一连续病程中，除了要经历MCI阶段，之前还可有SCD阶段，如果能够在SCD阶段正确识别AD，对于AD的早期防治意义重大。那么如何早期识别AD临床前期的SCD呢?

一、SCD概念与AD临床前期

Jack等提出的AD临床前期发展模式，将其分成了如下3个阶段：①无症状的淀粉样变，②淀粉样变+神经变性，③淀粉样变+神经变性+轻微认知下降。提示在AD临床前期并非完全没有症状，第三阶段的轻微认知下降就是AD临床前期的SCD期。在受到AD相关病理侵袭后，虽然凭借人脑强大的脑与认知储备的代偿功能，在最初可以没有临床症状，但是随着疾病进展，逐渐出现人脑储备能力不足以代偿病理侵袭所造成的损害，这种失代偿是进行性的，不可逆转，最终会导致AD痴呆。提高对于SCD人群的识别能力，对于临床医生早期识别临床前期AD至关重要。

2014年Jessen等提出，SCD是患者的主观感受，与客观检查无关，即患者自身感觉认知水平较前下降，但是客观检查却没有达到MCI或痴呆的程度，且这种认知下降是持续的，与急性事件无关，并非焦虑抑郁，或其他神经、精神系统疾病、代谢性疾病、中毒、药物滥用、感染以及系统性疾病等导致的。同时提出叠加下面条件的SCD是AD临床前期SCD的可能性更大：(1)记忆下降为突出体验；(2)起病时间不超过5年；(3)起病年龄大于等于60岁；(4)总是担心认知下降；(5)感觉认知比同年龄组其他人表现差；(6)记忆减退得到知情者证实；(7)有载脂蛋白Eε4(APOEε4)基因型；(8)有AD生物标志物证据。上述SCD诊断需要结合纵向随访神经心理学检查，并辅以生物标志物证据。

二、SCD研究手段与进展

1.神经心理学检查：有学者认为一些直接检测神经系统信息处理功能的量表如P3 ERP(P3 event-related potentials)和前瞻记忆(prospective memory)量表可能有助于早期检测SCD。根据SCD诊断框架，Rami等设计了同时涵盖SCD及其知情者的主观认知下降量表(Subjective Cognitive Decline Questionnaire)，Eckerstrom等设计了从日常认知能力角度来评价的瑞典哥德堡大学萨尔格学院主观认知评价量表(Sahlgrenska Academy Self-reported Cognitive Impairment Questionnaire)。两者在鉴别SCD和健康人群中皆具有效性，但需大样本试验支持，且缺乏中国人的常模，所以神经心理学检查在识别AD临床前期的SCD阶段还需要进一步的研究和完善。

2.脑脊液标志物：脑脊液的改变先于磁共振成像(MRI)的改变，且远远早于临床症状的出现。在预测MCI转化为AD时，tau和P-tau蛋白准确率更高，并且脑脊液生物标志物的联合应用已被证明最佳。而在SCD患者中，van Harten等提出β-淀粉样蛋白42(Aβ42)是预测临床进展最好的脑脊液生物标志物，甚至优于生物标志物的联合应用。这从侧面验证了Jack等提出的生物标志物的发展模式，但对是否可用于临床前期的诊断，还需更多研究。

3.影像学标志物：(1)结构磁共振成像(structural MRI，sMRI)：大脑体积改变发生在SCD之前，Peter等通过sMRI结合全脑自动多元模式分析发现SCD患者与AD灰质改变模式有极大相似性，同时还发现SCD情景记忆下降程度与灰质改变模式关系密切；Dickerson和Wolk认为内侧颞叶区域在AD临床前期已受到影响，并且颞顶叶和前额叶某些脑区的萎缩对转化为AD痴呆有预测价值。(2)弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)：Seines等发现与对照组相比，SCD患者径向扩散系数(radial diffusivity，DR)、平均弥散率(mean diffusivity，MD)有广泛改变；而MCI与对照组比较，DR、MD和部分各向异性(fractional anisotropy)都有变化，并且楔前叶和顶下皮质变薄，海马缩小。2013年进一步发现尽管DTI和脑脊液标志物都能预测认知下降和内侧颞叶萎缩，但在该组人群中DTI较脑脊液更好地预测了痴呆，且DTI显示的轴索完整性的破坏先于皮质萎缩，提示DTI具有成为预测AD疾病进展的独立生物标志物的潜能。(3)功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)：Wang等发现MCI患者表现为默认网络(default mode network)静息状态下功能活动降低，SCD患者则主要表现在右侧海马，且活动程度介于MCI和健康人群之间；同时发现默认网络功能改变先于大脑结构的萎缩，提示静息态fMRI可以为AD的临床前期识别提供新信息。在执行情景记忆测试任务时，SCD患者右侧海马活性下降，但右侧背外侧前额皮质活性升高，而MCI患者仅有海马活性下降，提示在疾病早期可能存在神经元功能代偿；Rodda等也发现了这种代偿机制；我们课题组针对SCD进行静息态fMRI的现阶段研究中发现与健康对照组相比，SCD在顶下小叶、右颞上回、右颞下回、梭状回、小脑右后叶区域有显著活动增强，进一步证实静息状态下SCD脑部自发活动存在代偿机制，这是我们课题组的最新研究结果，尚待发表。用相似的研究方法对于前驱期AD的研究论文已发表。(4)18氟标记脱氧葡萄糖-PET(18flurodeoxyglucose-PET)：在AD发展过程中，在大脑结构萎缩之前即可发现大脑代谢率减低，且两者起始于不同部位，后者主要在后顶颞区，尽管内侧颞叶萎缩在痴呆前期最为突出，但在预测认知正常老年人是否进展为MCI或AD时，颞顶叶低代谢率预测性更好，且海马和嗅皮质对临床前期AD尤为敏感；Scheef等发现SCD患者内侧颞叶表现为高代谢率，可能是疾病初期的代偿所致。(5)脑淀粉样蛋白沉积PET(amyloid-PET)：多项实验证实SCD患者脑中Aβ沉积增加，主观执行功能的下降也被证实与Aβ的沉积相关，Aβ沉积异常主要表现在右内侧额前区、前扣带回、后扣带回和右侧楔前叶；但一项针对健康老人的随访研究发现，脑内高Aβ水平虽可以预示情景记忆的下降，但与SCD程度无关。

三、展望

随着AD临床前期SCD概念的提出，尤其是生物标志物的引用，为AD诊断提供了新思路。但不难发现，神经心理学检查匮乏是诊断一大瓶颈，虽有学者设计了针对SCD的量表，但临床实用性仍有待更多试验证实。脑脊液检查的有创性在一定程度上限制了它的发展；PET的高成本与辐射性决定了其目前在我国的局限性；联合多种影像学技术的多模态MRI研究在AD临床研究中的应用前景最为可观。未来的研究将根据SCD和多种生物标志物联合应用达到临床前期识别AD，为AD早期诊治开启有效的时间窗。