|
儿童肺炎支原体脑炎 肺炎支原体（MP）小儿呼吸道感染的主要病原之一，可以引起几乎全部人体器官的损伤。肺炎支原体脑炎（mycoplasma pneumoniae encephalitis，MPIE）是MP所引起的神经系统疾病中最常见的疾病类型，发病人群主要以儿童为主。 一、 MPIE发病机制 关于MP感染引起脑炎的发病机制现在仍然没有定论，目前推测有以下三种发病机制：（1）直接侵袭：MP细胞膜所包含的脂蛋白，能和细菌脂多糖一样诱导产生细胞因子，所以当MP通过血液循环到达脑，可在感染部位诱导产生细胞因子，导致局部炎症损伤。（2）免疫损伤：MP的细胞质（糖脂类和糖蛋白类）与人体多种器官（尤其是脑）存在部分共同抗原，可以诱导产生自身免疫反应，有病例报道证实，在MP脑炎患者体内，发现有半乳糖脑苷脂抗体、神经节苷脂抗体等，并且，在MP感染而没有中枢神经系统受累的患者中，抗半乳糖脑苷脂抗体阳性率为25％，而在存在神经系统症状的患者中，阳性率则高达100％。有报道指出脑脊液中出现MP抗体的病例较CSF中出现MP-DNA的病例有更加严重的损伤，由此可见免疫损伤较直接侵袭可能有更强的破坏力，但由于病例数较少，还需进一步研究。需要指出的是，这些自身免疫抗体同样会出现在血液中，而肺炎支原体感染会使得血脑屏障减弱，使得血液中产生的抗体也能通过血脑屏障，进而导致脑炎。（3）神经毒素：虽然在体外实验中证实MP可以释放神经毒素导致损伤，但迄今为止还未在MP感染者体内检测到神经毒素113]。所以此机制存在较大争议，还有待进一步证实。需要指出的是，MP感染所致的直接侵袭和免疫损伤并不是互相排斥的，而是既可以分别存在于不同的病例，也可以在同一个病例中共同存在。 在儿童或婴幼儿中，以直接侵袭为主要发病机制，这是因为当MP通过飞沫传播感染人体后，定植于呼吸道纤毛上皮，通过产生过剩的活性氧引起呼吸道的直接损伤，并通过Toll样受体（toll-like receptor，TLR）引起天然免疫应答，诱导产生多种细胞因子，共同引起呼吸道的炎症免疫反应，而这种炎症反应在呼吸道建立了一道防线，防止MP向肺外组织播散。当机体免疫功能较弱时，上述免疫应答无法有效建立，甚至不足以发展为肺炎，MP就通过受损的呼吸道上皮细胞进入到血液循环，从而被运送的相应组织引起一个直接的损伤。儿童和婴幼儿是免疫功能相对较弱人群，且中枢神经系统发育不成熟，血-脑屏障功能不完善，这导致一方面较难阻止MP进人血液循环，另一方面也较难形成足够的能引起脑炎的免疫反应，所以，发生在儿童及婴幼儿的MPIE多以直接侵袭为主。
二、MPIE的临床表现 大多数患者神经系统症状出现较急，在发热、上呼吸道感染症状出现后数天内即出现，甚至以神经系统症状为首发症状。也有在发热、上呼吸道感染症状出现后几周或几个月后才出现神经系统症状。MPIE的神经系统症状包括嗜睡、意识障碍、抽搐、脑膜刺激征，少数患者可有幻觉、昏迷等。在神经系统以外症状中，发热是MPIE的最常见的，约发生在70％以上患者，胃肠道症状和上呼吸道感染症状约占45％，还有部分约14％的患者可出现皮疹。轻型与重型的MPIE临床表现可以有较大差异。轻型的MPIE可仅有发热、咳嗽、呕吐等症状，并在患儿发病20天左右完全康复，无任何后遗症。而急性重型MPIE可在发病早期突然出现神经功能恶化，甚至在1周内死亡。 目前认为MPIE的发病时间和MP的发病机制紧密相关，所以有学者提出，应该将MPIE分为两类：早发型脑炎（发热后7d内出现神经系统症状）和迟发型脑炎（发热后7d以后出现神经系统症状）。 早发型脑炎的发病机制主要是直接侵袭，即MP到达病变部位诱导细胞因子导致直接的组织损伤；而迟发型脑炎则主要以免疫损伤为主要发病机制，即因为MP感染引起自身免疫调节失控导致组织损伤。而以往的研究发现早发型脑炎的患者CSF中检测出MPDNA的概率要远高于迟发型脑炎患者，这也符合对两种脑炎发病机制的推论。 三、MPIE的诊断 MPIE的诊断是处理MPIE的难点，目前尚没有一个统一的标准。诊断MPIE需要解决两个方面的内容：（1）确定感染MP；（2）确定MP为脑炎的致病原。目前检测MP感染的手段基本上有CSF的PCR和培养、血清的特异性IgM和IgG抗体、咽拭子PCR，这些检测方法各自都存在着不同的缺陷，难以作为理想的检测手段。 CSF的PCR和培养可以作为MPIE的金标准而存在，即发现CSF的PCR或培养阳性，即可诊断MPIE，但其阳性率极低。有研究统计，MP感染的脑炎患者，CSF的PCR阳性率只有2％，而且由于MPIE可以通过免疫损伤间接引起脑炎，所以CSF的PCR阴性并不能排除MPIE的诊断。 血清学的特异性抗体诊断是临床常用的检测方法，但存在着假阳性的情况，且存在滞后性，MP-IgM在MP感染后7～10d出现；而MP-IgG在感染后2～3周产生，无法与既往感染MP相鉴别。咽拭子PCR检测方便、快捷，但在MP感染可以在痊愈患者的呼吸道定植，这使得检测的意义降低。 即使确定了MP感染，由于MP是很常见的病原体，在人群中感染率高，且MPIE的临床症状与其他病原体感染，尤其是病毒性脑炎几乎无明显区别，确定MP为脑炎的致病病原体也是很困难的。 因此有国外学者提出采用三级分类标准进行MPIE的诊断。 （1）高度怀疑：以下两条任选一条：①CSF培养或PCR阳性，伴或不伴血清学检测阳性；②咽拭子培养或PCR阳性，伴有血清学阳性。 （2）怀疑：血清学阳性，咽拭子和CSF的培养及PCR阴性，或者是咽试子培养或PCR阳性，但血清学检测阴性，且无其他确切感染病原体。 （3）不排除：血清学检测阳性，咽拭子及CSF培养及PCR阴性，且有确定的至少一个感染病原体。 CSF检查表现多样，可呈正常或异常，与病毒性脑炎相似，无特征性改变。有研究显示干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α仅在MPIE中没有增高，而在细菌性脑炎及病毒性脑炎时都有不同程度的增高。，但国内也有研究指出干扰素-γ在MPIE的患者中有升高，因此干扰素-γ的诊断意义还需要进一步的研究。 影像学表现多样，脑水肿、软脑膜增强、弥散性信号增强、占位性病变，但是没有特异性改变。CT检查的阳性率较低，只有约18％，MR的阳性率相对较高，约50％。脑电图检查可见弥漫性δ节律、局灶或单侧大脑慢波、局灶性棘慢波发放等。脑电图的异常伴有影像学的改变。 四、MPIE的治疗 对于肺炎支原体肺炎的治疗常规选用大环内酯类药物，但是对于MPIE的治疗，由于大环内酯类药物通过血脑屏障的能力较弱，所以是否仍把大环内酯类药物作为首选药物存在争议。但也有学者认为，MP感染导致脑炎时MP并不一定需要出现在发病部位，而当呼吸道内的MP被消灭时，由MP感染引起的自身免疫反应也会减弱消失，所以，治疗MP感染导致脑炎的药物是否具有很强的通过血脑屏障的能力可能并没有很大的意义。但MP对大环内酯类抗生素的耐药性正在升高，在数个病例中应用大环内酯类药物治疗MPIE疗效不佳时，选用其他抗生素疗效明显。如喹诺酮类、四环素类等，在儿童和成人应用均取得较好的治疗效果，并且没有明显的不良反应。提示对严重的儿童MPIE，在大环内酯类药物未取得明显疗效的情况下，可以尝试其他抗生素，即使此抗生素不是儿科常用的抗生素。 免疫抑制疗法（如应用糖皮质激素）也是治疗MPIE的方法之一，但目前关于应用糖皮质激素的指证还无确切定论。另有报道，应用静脉丙种球蛋白是治疗MPIE的有效方法，但也局限于个别病例，尚无明确的指南推荐。 五、预后 约一半MPIE的患者需要ICU治疗，有18％～64％的患者留有长期的神经系统后遗症，包括癫痫、智力障碍、肢体运动障碍等。病死率及严重伤害率比其他类型脑炎（如化脓性脑炎、病毒性脑炎、结核性脑炎等）高出7倍。在感染急性期发生抽搐的病例有着更高的继发癫痫比例，是提示预后的重要指标。 MP脑炎由于较高的致死率和神经系统后遗症率，越来越得到重视。但是关于MP感染引起神经系统受累的发病机制仍然有很多的不明确之处，以往大多数在实验室及动物实验都不能在根本上模拟MP感染在人体上的反应。MP脑炎的诊断也缺乏理想的手段，难以准确而及时地做出明确的诊断。而由于发病机制和诊断的局限性，使得MP脑炎的治疗缺乏明确的指导意见，更没有统一的标准，所以需要对MP脑炎进行更深入的研究。
资料来源： 杨加尉（综述）刘雪雁（审校）．儿童肺炎支原体脑炎研究进展．国际儿科学杂志．2015，42（1）：87-93． 感谢关注儿科助手微信公众平台！ |
|
|
