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作者：顾晋,潘宏达
最近，在著名杂志JCO上发表了美国临床肿瘤学会（ASCO）关于遗传性结直肠癌的述评。遗传性结直肠癌在我国不多见，特别是遗传性非息肉性结直肠癌（Lynch综合征）的患者还没有引起中国胃肠外科医生的重视。许多Lynch综合征的患者被当做散发型结直肠癌治疗，实际上两者在诊断和治疗方面有很大区别，胃肠外科医生应该了解遗传性结直肠癌的特点和家族史等，规范遗传性结直肠癌的治疗。本文通过对这篇文章的翻译和解读，为国内胃肠外科专家了解和认识遗传性结直肠癌提供有益的相关信息。
一、遗传性非息肉性结直肠癌 遗传性非息肉性结直肠癌（Lynch综合征，Lynch syndrome，LS）是遗传性结直肠癌最常见的综合征，占所有结直肠癌的2%～3%。这个综合征是常染色体显性遗传模式，与错配修复（mismatch repair，MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM/TACSTD1）突变相关。MMR基因的突变引起DNA微卫星不稳定导致肿瘤的发生，后者常常通过免疫组织化学检测到MMR蛋白表达缺失。携带有MMR基因突变的个体一生中罹患结直肠癌的风险最高，可达30%～ 70%。通常每3年1次进行的结肠镜检可能会在间期出现肿瘤加速生长，因此，每1~ 2年的结肠镜检查对携带有MMR基因突变的个体是必要的。
子宫内膜癌是伴有LS的女性患者最易发生的第2种癌。一生罹患子宫内膜癌的机会是30%～60%。现有的资料支持对经阴道超声和子宫内膜活检的很少，只有证据证明外科切除子宫和双侧卵巢可以减少子宫内膜癌的发生。LS的个体发展成其他器官癌的机会也在提高，特别是泌尿道肿瘤（一生罹患风险5%～12%）、小肠或卵巢（一生罹患风险4%～12%）、胃（一生罹患风险8%～10%）、胰腺（一生罹患风险4%）和胆道，还有脑和皮肤。比较MMR基因突变的不同亚型，MLH1突变携带者倾向于在青年时期发展为结直肠癌。而MSH2携带者更有可能发展成结直肠以外的癌，对女性患者来说，MSH6携带者更易发生子宫内膜癌，其风险超过罹患结直肠癌的机会。相对MMR携带者来说，PMS2携带者罹患结直肠癌和子宫内膜癌的机会较低一些（1.5%～20%）。
点评：对于LS患者，首先要了解LS发生基因突变的几个亚型和罹患其他恶性肿瘤的概率和特点。其次，我们要充分认识可能发生第2原发癌的机会，重视子宫内膜癌、泌尿道和胃以及胰腺胆道等部位。以往我们发现的多原发癌，其实有相当一部分是LS引发的并发癌，如果我们了解了这些知识，就有可能有的放矢地积极预防第2原发癌的发生。再次，我们要对MMR突变基因携带者的随访纳入规范，正确掌握疾病的发生规律。
二、经典家族性腺瘤性息肉病 家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）是常染色体异常为特点，表现在结肠和直肠内有10至数千个腺瘤为特点的疾病。据估计，FAP的发生率占所有结直肠癌病例的1%。FAP常常与APC肿瘤抑制基因突变相关。APC基因突变携带者往往从青少年到青年时期就发生结直肠息肉，没有外科切除的息肉，在结肠内疯长，典型的FAP最终发展成为结直肠癌（一生罹患癌症的风险90%）。FAP常常有结肠外表现，特别是胃和十二指肠息肉、硬纤维瘤、甲状腺和脑瘤、先天性视网膜色素上皮肥大、骨瘤和表皮样囊肿等。结直肠癌续发十二指肠和乳头状腺癌作为主要的癌症至死原因的个体常常伴有FAP。因此，结直肠癌手术后随访上消化道是需要的。
点评：FAP临床上非常常见。但是，外科医生们想到的只是手术，以防癌变。我们应该充分认识FAP的发生概率，以及青少年发病的特点。及时干预，预防癌的发生。此外，也要注意其他脏器罹患肿瘤的机会，对于FAP，及时的手术可以预防癌变。对手术后的FAP患者，注意上消化道的检查和随访十分重要。因为我们对结直肠癌术后随访通常只注意下消化道，对于FAP的个体，罹患肠癌接受外科手术以后，每3年的随访当中应该注意上消化道的检查。
三、轻型家族性腺瘤性息肉病 轻型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）是指当患者结直肠内有20~ 100个腺瘤的时候，可以怀疑为AFAP。AFAP的个体发展成为结直肠癌的机会增加，但是患癌的风险取决于息肉的类型和严重程度。尽管这些患者携带着突变的APC或MUTYH基因，但大多数病例携带的遗传基础不能确定，与经典FAP不同的是，前者发生在青少年，而AFAP患者往往在成年后发生息肉，其临床表现不同，尽管有些需要接受外科结肠切除，但一部分患者通过内镜治疗即可控制，而且，AFAP的家族发生结肠外肿瘤和硬纤维瘤的机会较低。
点评：AFAP实际上与经典FAP不同，应该引起重视。一些外科医生一看到多发息肉就诊断FAP，没有做基因检测，忽略了AFAP的存在。由于AFAP诊断标准不同，与FAP的治疗原则也有区别，因此，应该了解这方面的知识。不是所有的AFAP都需要外科切除结肠，内镜手术也可行。同时，注意结肠外肿瘤的发生机会不同，随访时可以节省不必要的检查。
四、MUTYH相关息肉病 MUTYH相关息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）是常染色体隐性遗传疾病，表现为结直肠多发息肉为特点。MAP临床上可能与FAP及AFAP类似，但平均发病年龄接近中年，为50岁上下。常常发现100个腺瘤。治疗也与FAP及AFAP相似，可以手术和内镜下治疗，取决于息肉的多少和负荷。基于人群的研究发现，约1/3的携带双等位MUTYH基因突变的携带者在没有结直肠息肉的情况下发生结直肠癌。
点评：临床上要注意，区分经典FAP、AFAP和MAP，MAP的重要特点是常染色体的隐性遗传。临床上息肉的表现又比较少，对50岁以上的中老年人发现息肉要想到MAP。而且治疗方面与FAP的原则基本相似。
五、家族性结直肠癌X型 尽管阿姆斯特丹标准（两代人中有3位亲属罹患结直肠癌，其中1位在50岁以前被诊断）最初是用来明确LS风险的结直肠癌家系的，但是，值得注意的是携带MMR基因突变者中只有不到一半的人适合阿姆斯特丹标准，而且在适合阿姆斯特丹标准的个体中，约有40％的人并没有表现出MMR基因缺陷引发的肿瘤，也没有看到任何的MMR基因突变。对于符合阿姆斯特丹标准、但MMR突变阴性状态的家族，研究提示，最可能是家族性结直肠癌X型。已经确定，这些家族罹患结直肠癌的风险增加，但是结肠外发生癌的危险并没有增加。由于缺乏统一的基因方面的解释，家族性结直肠癌X型可能不是一种单一的疾病，但可能是带有多个致病因素的不同疾病。
点评：对于家族性结直肠癌X型，我们以前很少听到和掌握。其实它的要点是涵盖了阿姆斯特丹的标准，但是从基因检测当中有没有发现携带MMR基因。这个比例还不低，应当引起重视。从诊断来看，符合阿姆斯特丹标准、但是又没有携带MMR基因、或没有发生MMR突变引发的肿瘤。
六、讨论 1．化学预防： （1 ）LS的化学预防：近来，从结直肠腺瘤/癌预防项目的资料提示，在随机、安慰剂对照试验的结果表明，持续2年内每天服用600 mg阿司匹林，可以减少60％的结直肠癌和LS相关癌的发生。不良事件的发生率两组没有区别。会同更早期的数据，这项研究支持服用阿司匹林具有可能预防LS患者发生结直肠肿瘤。但是，正如作者指出的，理想的剂量还需进一步评价。ASCO签署小组同意欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南的考虑，可以使用阿司匹林预防结直肠癌。但是，由于现有的阿司匹林可预防LS发生结直肠癌的有效结果仅来自1个临床试验，因此，有限的资料不足以强烈推荐或是反对使用阿司匹林预防LS发生结直肠癌。
（2）化学预防FAP：随机对照试验研究还不能表明，初始化学预防可以延缓FAP人群息肉病的发生。使用非甾体类抗炎药物已经表明，可减少结直肠腺瘤发生的数量和范围，但是对十二指肠的腺瘤发生的结果不能确定。对于没有接受结肠切除的患者，舒林酸和塞来昔布可以用来辅助治疗腺瘤复发。由于有心血管不良事件的报道，应慎用非甾体类抗炎药物（包括COX-2抑制剂）。
点评：对于LS和FAP的预防，目前的证据不足以明确地推荐或不推荐使用非甾体类药物作为化学预防的有效手段。由于阿司匹林在国内广泛地应用于预防心脑血管疾病，是否也有额外的预防肠息肉腺瘤恶变作用，尚待临床研究证实。
2． MMR缺陷LS结直肠癌的筛查： 对任何70岁以前诊断为结直肠癌者和70岁以上并适合修订版Bethesda指南的那些人，应该进行基因筛查。LS患者通过MMR缺陷试验进行结直肠癌的筛查是划算的。已有的资料提示，MSI和IHC检测敏感性相当，但IHC检测在确定MMR蛋白表达缺失方面有优势，有助于针对最可能发生突变的MMR基因进行有目标的DNA测序。若免疫组化MLH1蛋白缺失，还需检测BRAF突变，后者可致MLH1启动子甲基化影响蛋白表达。LS的分子诊断流程图见图1。 
3． FAP的基因筛查： 当家族中有亲属发现有结直肠多发息肉，且数量大于10枚时，应考虑FAP的可能。首先应明确疾病的遗传类型，FAP表现为常染色体显性遗传模式，而MAP则表现为隐性遗传。为明确诊断，可行APC和（或） MUTYH的种系基因测序，并对家族中无症状的存在遗传风险的亲属进行种系的基因测序，及早发现并密切随访。FAP基因诊断流程图见图2。 
点评：对于指南推荐的基因筛查方法能够明确患者的多发性腺瘤属于哪一种遗传性疾病。但是，对于基因检测的普遍应用、医疗费用的显著增加、特别是现阶段中国的医保尚不能覆盖如此繁杂的基因检测费用，对单纯的散发性息肉或腺瘤推荐基因检测应该慎重，会显著提高肠息肉的诊治成本。
4．治疗： LS结直肠癌患者，其发病年龄要早于散发病例，中位年龄为44岁，部位以近端结肠为主，并具有多原发的特性，预后好于散发病例。其治疗原则基本与散发性结直肠癌患者相同，以手术切除肿瘤为主，根据病理分期辅以术后治疗。值得注意的是，MSI-H/dMMR也见于15％的散发性肿瘤，MSI-H/dMMR为Ⅱ期结直肠癌的预后与预测指标。NCCN结直肠癌临床实践指南（2015v2）推荐，Ⅱ期患者应行MMR检查，并指出Ⅱ期患者伴有MSI-H时预后好，但这部分患者并不能从氟尿嘧啶（5-FU）辅助治疗中获益。病理类型属于分化差的患者，如果伴有MSI-H则不认为是高危因素，因此，可不进行术后辅助化疗。而对于Ⅲ期患者而言，MSI-H/dMMR患者可以从5-FU为基础的辅助化疗中获益，但是这种获益仅限于种系突变的患者，而散发的结直肠癌患者伴有MSI-H/dMMR并不能获益。此外，不推荐对未发病的MMR突变携带者行预防性全结肠切除。
手术切除是治疗FAP的首选方法，由于腺瘤数量过多，内镜下逐个切除是不可能的。大多数15~ 25岁患者考虑接受手术治疗，以尽早预防腺瘤恶变。常用的术式包括：全结直肠切除加回肠贮袋肛管吻合（IPAA）和全结肠切除加回肠直肠吻合（IRA）。根据年龄以及直肠腺瘤的数目及受累程度，决定是否保留直肠。FAP第2常见的累计部位为十二指肠，可选择的术式有十二指肠切开腺瘤切除术、保留胰腺的十二指肠切除术和胰十二指肠切除术等。
点评：LS的治疗主要是针对结直肠癌。对术后的辅助治疗，还是决定于基因检测结果。外科医生关心的是对于腺瘤癌变的患者，实施全结直肠肛门切除，还是有限地保留肛门（如果直肠肛门部仅有几个腺瘤的患者，特别是一些年轻患者），接受全直肠结肠肛门切除显得有些残酷，许多患者不接受这种手术。我们个人的经验是因人而异，对于特别年轻的患者，如果直肠肛门腺瘤数目不多，且患者强烈要求保留肛门，也需要与患者家属很好协商。谨慎地保肛，相对密集地随访，有时候也是无奈之选。
5．临床随访监测： MMR基因突变的患者，终生罹患结直肠癌的风险高达30%～70%，而FAP患者如果不行预防性结直肠切除，则几乎全部发生癌变。此外，肠外肿瘤的极高发病率也是不容忽视的问题。ASCO指南推荐，MMR基因突变携带者应每1~ 2年做1次结肠镜检，开始的时间为20~ 25岁，或者比家族中最年轻患者的发病时间提前5年开始。女性患者还应每年进行妇科体检（经阴道超声或针吸活检）。大于35岁以及生育后的女性携带者可以考虑预防性妇科手术。典型FAP家系中的个人应从10~ 11岁开始，每1~ 2年做1次结肠镜并持续终生。当发现有大量腺瘤、或者发生了高度不典型增生时，可以考虑手术切除。轻型FAP家系中的个人应从18~ 20岁开始，每2年做1次结肠镜并持续终生。当有大量腺瘤或者发生了高度不典型增生时，可以考虑手术切除。部分AFAP患者可以每1~ 2年行肠镜下息肉切除。
七、结语 我国对遗传性结直肠癌的研究起步较晚，对其发病率及危害程度认识有待进一步提高。对于家族遗传性结直肠癌亟需形成一套完备的基因检测、登记和随访体系。对于大多数遗传性结直肠癌患者来说，外科手术和辅助治疗已经是花费不菲，以复杂的基因检测作为所有结直肠癌患者必要的检查手段，目前尚不能普及。对胃肠外科医生来说，了解结直肠癌的相关知识，特别是应该了解遗传性结直肠癌的临床特点、基因分型尤其是肠道外的病变，对有效治疗遗传性结直肠癌至关重要。应该看到，我国胃肠外科医生对遗传性结直肠癌的诊治现状、治疗措施、基因检测手段和流行病学特征以及预防筛查等方面均需要积累更多的临床经验；至于中国人种发生的遗传性结直肠癌与国外的遗传性结直肠癌在基因型等方面是否有别，还应该做进一步研究。
参考文献(略)
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