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Lynch综合征的故事 1895年，密歇根大学的病理学家Warthin发现他的裁缝终日郁郁寡欢，究其原因，竟是她的很多亲人都死于癌症，尤其是结直肠癌、胃癌和子宫癌。Warthin对她的家族疾病史和癌症史进行了跟踪和记录，并于1913年绘制发表了她的家系图谱。 Warthin医生，首个完整Lynch家系的发现者 随后1962年，当时还是住院医师实习生的Henry Lynch遇到了一个和Warthin的裁缝一样症状的病人。这个病人正从酒精所导致的震颤谵忘疾病中恢复，他向Lynch倾诉“我酗酒不是没有原因的，因为我迟早会患有结肠癌，并死于这个癌症，和我的家族中的其他成员一样。” 在这之后，越来越多相似的家族逐渐被发现，然而大部分医学专家并不认同该类疾病是遗传导致的。直到1993年“基因时代”的到来，基因病因论才正式得到认可，Lynch综合征这一谜团才真正被解开。
Lynch综合征到底是什么？如何确诊？一旦确诊应该采取怎样的预防、管理和治疗措施呢？ “Lynch综合征”是什么？ Lynch综合征是常染色体显性遗传疾病，其遗传遵循孟德尔遗传规律，是最为常见的遗传性结直肠癌综合征，由此发展而来的结直肠癌约占所有结直肠癌的2-3%。其特点是具患多种癌症的风险——其中患结直肠癌的风险约为70%-80%，子宫内膜癌的风险为30%-60%，卵巢癌的风险为9%-12%，胃癌的风险是11%-19%。
Lynch综合症大部分是非息肉的，意味着该疾病不那么容易通过肠镜检测出来，且其癌变速度快，一个微小的结肠腺瘤可在2-3年发展成结肠癌，而散发性结肠癌的进展需6-10年。 基因病因论 1993年，Bert Vogelstein 教授通过连锁分析首次发现了Lynch综合征相关遗传位点，同时发现了微卫星不稳定（microsatellite instability ，MSI）现象，明确了Lynch综合征的致病过程。 主要致病基因 MLH1，MSH2，MSH6，PMS2、EPCAM Bert Vogelstein 教授 约翰霍普金斯大学 首次发现Lynch与MSI微卫星不稳定性直接相关并完成MMR基因克隆 随着基因检测的普及和深入，越来越多的Lynch综合征临床研究发现MSI现象，并证实该现象由错配修复（mismatch repair gene ，MMR）类基因突变导致功能失活引起。 Lynch综合征的致病过程 致病基因MMR种系突变导致微卫星不稳定（MSI），和相应的MMR蛋白缺失（IHC检测阴性），从而影响DNA错配修复功能，增加细胞癌变风险。  图a表示的是细胞表型的变化： - 当表型表现为结肠细胞正常或息肉≤8mm时，通过IHC检测显示MMR蛋白正常表达，MSI检测结果为MSS； - 当息肉≥8mm时，此时IHC可检测到MMR蛋白表达缺失，同时出现微卫星不稳定； - 细胞癌变，形成结直肠癌。  图b表示在细胞内同时发生的分子事件： - 当MMR基因杂合突变携带者MMR功能正常且表现为MSS时，结肠上皮细胞表现正常； - 当出现MMR蛋白单倍剂量不足或者由于等位基因发生体细胞突变蛋白表达缺陷时，MMR蛋白无法发挥错配修复功能，此时表现息肉≥8mm，IHC检测蛋白表达缺失，并出现MSI； - 当细胞内积累大量复制错误及体细胞突变，细胞表型出现大量腺瘤增生，并逐渐进展最终癌变。 筛查和确诊 目前，国际上Lynch综合征的临床家族史表型标准应用最多的是改良Bethesda标准，同时国际上规定Lynch综合征的诊断需要结合临床家族史表型和MMR基因种系突变的证据。 Lynch综合征筛查路径 改良Bethesda标准： （1）结直肠癌患者年龄小于50岁； （2）存在同时性或异时性，结直肠及其他LS相关肿瘤，无论患者年龄； （3）60 岁以内的结直肠癌患者存在MSI-H 组织学特点； （4）结直肠癌患者有1 个及以上一级亲属患有LS 相关肿瘤，其中一个肿瘤发病年龄早于50 岁； （5）结直肠癌患者有2 个及以上一级或二级亲属患有LS 相关肿瘤，无论发病年龄。 治疗与风险管理措施 Lynch综合征的结直肠癌患者总体治疗原则与散发性结直肠癌相似： - 非IV期晚期患者应以手术治疗为主，IV期患者则以全身治疗为主。 - 2017版NCCN结直肠癌指南中更新推荐，早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为“癌症二级预防”措施，减少患者术后的肿瘤复发风险，但对于健康携带者服用阿司匹林预防恶性肿瘤并没有明确推荐。
对于Lynch综合征患者和携带突变的受检者（无论患病或健康），应根据所携带的突变基因按指南推荐进行密切随访、监测。 Lynch综合征作为最常见的遗传性结直肠癌综合征，由此发展而来的结直肠癌约占所有结直肠癌2-3%，对于这部分患者及其家属通过基因检测进行确诊已成为国际上的“金标准”。 参考文献： 1.Henry T. Lynch, Carrie L. Snyder, et al. Milestones of Lynch syndrome: 1895–2015 [J] . Nature Reviews cancer. 2015.15 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colorectal Cancer Screening. V2.2016. Sep. 26 3.Peltom?ki P, Aaltonen LA, Sistonen P, Pylkk?nen L, Mecklin JP, J?rvinen H, Green JS, Jass JR, Weber JL, Leach FS. 'Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer'. Science. 260: 810–2. 4.李晓芬，袁瑛，张苏展.中国人遗传性大肠癌综合征的特征及诊疗规范[J].中国癌症杂志，2015,25（11） 注：本文转载自“泛生子基因” |
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