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中国实用外科杂志 2015 Vol.35(12) : 1264-1266,1304 深静脉血栓形成是一种常见的、严重的疾病，多继发于手术、分娩、肿瘤等危险因素，发病率呈逐年上升趋势。若得不到及时治疗，将会发生一系列并发症，影响病人生活质量甚至危及生命。其中，最为严重的是深静脉血栓形成后综合征及肺栓塞。因此，必须重视深静脉血栓形成的早期、规范治疗。目前，国内外均有关于深静脉血栓形成的治疗指南，这些指南可以指导临床对深静脉血栓形成病人进行规范化治疗。常用的治疗方法有抗凝（低分子肝素、利伐沙班等）、系统性溶栓、置管溶栓、血栓机械性清除术以及弹力袜治疗等。这些方法的合理选择，将会提高深静脉血栓形成的治疗效果，改善病人的生活质量。 深静脉血栓形成；深静脉血栓形成后综合征；肺栓塞；治疗指南
中图分类号：R6 文献标志码：C
深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）好发于下肢，是血管外科领域的一种多发病，常继发于手术、分娩、肿瘤等危险因素，其发病率每年不断上升，美国静脉血栓栓塞症（VTE）发病率每年（104～117）/10 万例次，欧洲国家每年为（110～183）/10 万例次，而亚洲地区为（13～57）/10 万例次［1］。欧盟的一项流行病学调查提示，每年有症状的DVT发生总数为404 664～538 189 例。下肢DVT 病人早期起病比较隐匿，症状不明显，很容易漏诊。若得不到及时治疗，至少有1/3 的病人发展为深静脉血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS），栓子脱落后可以引起致命性肺动脉栓塞［2］。PTS 是下肢DVT 最严重的远期并发症，常常表现为患肢肿胀、浅静脉曲张、湿疹、色素沉着，严重时还可以出现反复的下肢静脉性溃疡，对病人的生活和工作产生了巨大的影响。因此，必须重视对下肢DVT 病人进行早期诊断和治疗，减少PTS 的发生。目前，国内外最新的关于DVT 的治疗指南有美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）制定的第9 版治疗指南，英国国家临床与健康管理协会（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）制定的VTE治疗指南以及中华医学会外科学分会血管外科学组制定的深静脉血栓形成的诊断和治疗指南［3-4］。这些指南可指导临床对DVT 病人进行规范化治疗。
1 抗凝治疗 抗凝治疗可以有效降低血栓发生的危险以及血栓复发的概率，是急性期DVT治疗的基础［3］。抗凝治疗应该从诊断确立或高度可疑时即进行。常用的抗凝药物有肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、维生素K 抑制剂（VKA）等 ［5］。目前，标准的抗凝方法是LMWH 联合VKA。ACCP9 及NICE 指南建议，对于急性DVT 病人应早期给予肠外抗凝药物（如LMWH）治疗，并同时进行VKA 抗凝治疗。VKA 治疗时国际标准化比值（INR）应维持在2～3 之间（目标值为2.5）。一般首次发生DVT，没有明显危险因素和基因学诊断正常的病人，抗凝治疗的时间为3～6 个月，当合并血栓复发高危因素时，抗凝时间应延长［6］。 但是，标准抗凝方法存在一些缺陷，比如肠外抗凝药物的给药途径可能给病人带来不便，VKA的治疗范围较窄，需要进行复杂的实验室检测INR以及潜在的巨大出血风险等。为了解决这些缺陷，目前已有新的抗凝药物开发并用于临床，其中Xa 因子抑制剂（如利伐沙班）已越来越多地应用于临床。利伐沙班可通过口服给药，起效迅速，使用过程中无需监测，与食物无相互作用，很少出现药物间相互作用［7］。国外一项大型临床三期试验对利伐沙班在DVT 治疗中的效果以及安全性进行了评估，结果表明，利伐沙班可以达到与LMWH联合VKA 同样的疗效，且并发大出血的概率低，安全性较高［8］。该试验在我国也得出了相似的结论［9］。这个结果表明，利伐沙班可以作为一种治疗DVT的有效抗凝药物。目前，在欧美许多国家，利伐沙班已经成为DVT 治疗的一线用药。今年，利伐沙班也获得我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，用于DVT及房颤的治疗。 其他正在研究的抗凝药物有口服Xa 因子抑制剂阿哌沙班，肠外抗凝药物艾卓肝素和生物素化戊糖等［10］。这些研究均会进一步促进疗效好、副反应少的新型抗凝药物的问世。
2 溶栓治疗 尽管抗凝治疗对于防止血栓形成和血栓复发具有重要作用，但却不能直接溶解血栓。对于严重的大面积DVT 或股青肿，单纯的抗凝治疗是不够的。从远期疗效看，单纯的抗凝治疗无法有效地预防PTS的发生，几乎95%的中央型DVT 在5 年之后会出现下肢深静脉瓣膜功能不全。因此，只有消除静脉血栓，降低静脉压，才能够有效保护下肢深静脉瓣膜，预防PTS 的发生。溶栓治疗可以通过药物快速溶解血栓，达到降低静脉压力，恢复静脉管腔通畅的目的。常用的溶栓药物有尿激酶（UK）、重组链激酶、重组组织型纤溶酶原活化剂（rt-PA）等。对于发病时间在14 d 以内，存活期＞1年且出血风险较低的中央型DVT 病人可给予溶栓治疗［3］。溶栓可以分为系统性溶栓和导管溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）。与传统的抗凝治疗相比，溶栓治疗虽然可以快速溶解血栓，但与此同时也带来了较大的出血风险。系统性溶栓的出血风险更高于CDT。因此，应该严格把握溶栓的适应证和禁忌证，选择合适的病人进行治疗。活动期或近期（<3 个月）的内出血，近期脑梗死史，颅内或椎管内肿瘤、血管畸形，近期开颅或脊椎手术史；妊娠；凝血功能异常以及严重肝功能异常者应被视为禁忌。 最近几年，腔内技术的发展为DVT 及其并发症的治疗提供了新的方法。如经皮血栓切除术、静脉成形术、下腔静脉滤器植入（inferior vena cavalfilters，IVC filters）等［11］。美国静脉疾病治疗指南和中华医学会外科学分会血管外科学组最近制定的DVT 治疗指南对急性期中央型或混合型DVT，在全身情况好、预期存活期≥1 年、出血风险较小的前提下，推荐首选CDT 治疗。 CDT 是通过多孔的导管将溶栓药物直接注射到静脉血栓内，目的是能够迅速溶解血栓，缓解急性症状以及保留静脉瓣膜功能。CDT 一般用于发病14 d 以内的急性中央型DVT、股青肿、IVC 植入的病人以及常规治疗后血栓面积仍不断增大的病人。美国介入放射学会建议，对于符合适应证的病人，可以将CDT 作为抗凝治疗的辅助治疗措施，因为CDT 可以防止PTS 的发生，迅速缓解急性中央型DVT 的症状［12］。在CDT 术后，若口服抗凝药物VKA 未达到有效的血药浓度，可通过保留在静脉中的导管向血栓部位滴注肝素，以防止血栓复发。CDT 的主要并发症为出血，其中大出血的可能性为0～13%，小出血的可能性为0～25%［13］。因此，应尽量选择无出血倾向的近心段DVT 病人进行CDT 治疗。 目前，临床也有开展CDT 药物机械联合导管介入溶栓（pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis，PCDT）。在应用导管切栓器械去除血栓后留置导管输注溶栓药物；或在CDT后血栓部分溶解时，手术取栓；或在CDT 治疗后对仍存在狭窄的静脉用球囊扩张并置入支架，从而达到更好更持续的疗效。这些导管内技术可使血栓快速溶解，阻塞静脉快速复通，缩短治疗时间和降低PTS的发生率。
3 血栓清除术 经皮机械性血栓切除术（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）是以微创的方法替代传统的静脉切开取栓术。具有风险小、疗效好等特点，病人在门诊即可完成治疗。PMT 联合CDT可以快速地清除血栓，减少溶栓药物的剂量和灌注时间。在临床应用中，常采用药物机械性血栓切除（pharmaco-mechanical thrombolysis，PMCT）的方式治疗，即在溶栓药物的作用下进行血栓机械性切除。根据所使用的装置不同，PMT 的治疗方式也有所不同。一种是通过高速旋转的网篮粉碎血栓，此类装置有安普莱茨血栓消融器（AmplatzThrombectomy Device）等［14］。这种治疗方式的常见并发症是血管内膜损伤。另一种是通过超声消融或流变血栓清除装置等清除血栓。这种治疗方式理论上可以避免血管内膜损伤。PMT 的适应证和CDT 相同，除此之外，PMT还适用于无法行传统抗凝或CDT 治疗的病人。 至于静脉切开取栓，在临床上已不建议使用，目前各种指南并不建议以手术取栓治疗作为常规治疗DVT 的方法，即使病人有条件接受手术，术后仍需要接受与非手术病人同样的抗凝治疗（Grade1B）。因此，手术取栓治疗仅对少部分病人（包括有抗凝禁忌证、急性期发生股青肿或者CDT 治疗失败导致局部静脉血管损伤）适用。常规推荐通过Fogarty 取栓导管移除血栓。而不是静脉切开取栓。 4 其他治疗手段 此外，临床上常有由于肿瘤压迫、手术或先天等因素导致静脉狭窄或闭塞的病例，如髂静脉闭塞，若不及时治疗，可能引起或加重DVT。此时，可以通过球囊扩张联合支架植入恢复静脉通畅。这种治疗还适用于CDT 或PMT术后的残留血栓。 下腔静脉滤器的应用与否一直存在争议，目前国内有些单位不论病情如何，对DVT病例一律放置下腔静脉滤器，这种做法显然是错误的。早期下腔静脉滤器植入可以降低肺动脉栓塞的发生率，但各种指南并不推荐常规使用IVC 滤器。IVC滤器植入仅适用于肺栓塞或有抗凝禁忌证的病人以及抗凝治疗出现并发症或抗凝治疗后再发肺栓塞的病人［15］。下腔静脉滤器的本身也是异物，可加重血栓形成。IVC 滤器植入可能出现的并发症有血栓形成或血管栓塞、滤器脱落及穿破血管或胃肠道等。因此，在决定行植入术之前需要慎重评估病人情况，尤其在选择放置临时滤器还是永久滤器时应再三衡量利弊，以减少并发症发生的可能。此外，放置下腔静脉滤器的病人应适当给予抗凝药物，防止滤器导致的血栓形成。 病人在接受抗凝溶栓治疗的同时，应注意抬高患肢，避免按摩，理疗等物理治疗，以防止血栓脱落。弹力袜（elastic compression stockings，ECS）可以预防PTS 的发生，减轻PTS 相关症状。膝上和膝下型弹力袜的治疗效果差异并无统计学意义。因此，在DVT 治疗1 周或水肿消退后应穿着弹力袜2年。 DVT 已成为临床上的一种常见病、多发病。随着医学的不断发展，医生诊疗水平的不断提高以及治疗指南的不断更新，目前已经形成了一套较为完整的DVT 治疗方案。然而，DVT 的治疗水平虽然已经有了长足的进步，但是对于较复杂的DVT，比如大面积中央型DVT 的治疗仍然面临许多困难，疗效并不能令人满意。抗凝溶栓药物的选择以及介入治疗的使用等仍然存在许多争议。我们仍需要继续努力，不断总结经验，为病人提供更加安全、有效的规范化治疗。 ［1］ Cohen AT，Agnelli G，Anderson FA，et al. Venous thromboembolism(VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality［J］.Thromb Haemost，2007，98(4)：756-764. ［2］ Kahn SR，Shrier I，Julian JA，et al. Determinants and time course of the post thrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis［J］.Ann Intern Med，2008，149(10)：698-707. ［3］ Kearon C，Akl EA，ComerotaAJ，et al. Antithrombotic therapy for VTE disease：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines［J］.Chest,2012, 141（suppl）：419-494. ［4］ Howard LS，Hughes RJ. NICE guideline：management of venous thromboembolic diseases and role of thrombophilia testing［J］.Thorax,2013,68：391-393. ［5］孙敏莉，张柏根. 急性下肢深静脉血栓形成治疗的选择及评价［J］.中国实用外科杂志，2006，26(10)：756-775. ［6］吴丹明.急性深静脉血栓的抗凝治疗:肝素的选择与应用［J］.中国实用外科杂志，2010,30（12）:1033-1034. ［7］ Perzborn E，Roehrig S，Straub A, et al. Rivaroxaban：a new oral factor Xa inhibitor［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010，30：376-381. ［8］ Prins MH，Lensing AW，Bauersachs R，et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: apooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies［J］.Thromb J，2013，11(1)：21. ［9］ Wang Y，Wang C，Chen Z，et al. Rivaroxaban for the treatment of symptomatic deep-vein thrombosis and pulmonary embolism in Chinese patients: a subgroup analysis of the EINSTEIN DVT and PE studies［J］.Thromb J，2013，11(1)：25. ［10］ Liew A，Douketis J.Initial and long-term treatment of deep venous thrombosis：recent clinical trials and their impact on patient management［J］.Expert Opin Pharmacother,2013, 14：385-396. ［11］ Mehrzad H，Freedman J，Harvey JJ，et al.The role of interventional radiology in the management of deep vein thrombosis［J］.Postgrad Med J，2013，89(1049)：157-164. ［12］ Vedantham S，Millward SF，Cardella JF，et al.Society of Interventional Radiology position statement：treatment of acute iliofemoral deep vein thrombosis with use of adjunctive catheter-directed intrathrombus thrombolysis［J］.J Vasc Interv Radiol,2009, 20(suppl)：332-335. ［13］ Nazir SA，Ganeshan A，Nazir S，et al.Endovascular treatment options in the management of lower limb deep venous thrombosis［J］.Cardiovasc Intervent Radiol,2009, 32：861-876. ［14］ Delomez M，Beregi JP，Willoteaux S,et al. Mechanical thrombectomy in patients with deep venous thrombosis［J］.Cardiovasc Intervent Radiol,2001，24：42-48. ［15］ Guyatt GH，Norris SL，Schulman S,et al. Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines［J］.Chest,2012, 141(suppl)：53-70.
（2015-08-10收稿） |
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