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目前，我国大多数综合医院和专科医院都设有胃肠外科或消化外科。对于结直肠癌手术治疗，胃肠外科医师都十分擅长，但是对手术后的辅助治疗往往认识不够。近年来，结直肠癌的化疗研究进展很快，新的化疗方案和药物不断出现，使得结直肠癌的术后辅助和姑息治疗都有了长足的发展。了解结直肠癌的化疗相关知识，为患者提供规范、科学又符合医学经济学的治疗对胃肠外科医师非常重要。 关于结直肠癌的辅助治疗，目前已经形成了广泛的共识。然而，仍有一些问题尚未明确。结肠癌的辅助化疗中最有争议的当属Ⅱ期结肠癌该不该给予辅助化疗。随着局部进展期直肠癌术前新辅助治疗的开展，术后辅助化疗适应证的确立也成为了亟待解决的临床问题。现阶段，美国国家综合癌症网（NCCN）和欧洲临床肿瘤协会（ESMO）指南均推荐：无论术后病理如何，均需要让患者接受术后辅助化疗[1]。然而，越来越多的研究者对此提出了质疑。本文结合临床实践及相关文献，对结直肠癌辅助化疗的一些悬而未决的相关问题进行述评。 1．结肠癌辅助化疗的适应证： 外科医师应该首先了解结直肠癌的临床分期，见表1[2]。只有在明确分期之后才能指导辅助治疗。在各期患者中，Ⅰ期结肠癌不需要化疗，Ⅲ期和Ⅳ结肠癌需要化疗。关于Ⅲ期结肠癌辅助化疗的大样本多中心RCT研究均得出一致的结论，即以氟尿嘧啶为基础的化疗方案可以显著提高Ⅲ期结肠癌术后的总生存率，加入奥沙利铂之后可获得额外的生存，由此确立了FOLFOX和XELOX方案在结肠癌辅助化疗的地位[3,4,5,6,7,8]。而Ⅱ期结肠癌是否需要接受辅助化疗目前仍存有争议。由于Ⅱ期结肠癌单纯手术切除的疗效已经比较好，辅助化疗能带来的获益相对较小。NCCN和ESMO以及中国的结直肠癌指南中，均不推荐Ⅱ期结肠癌患者常规进行辅助化疗，除非合并一些高危因素。 2．Ⅱ期结肠癌的辅助化疗： 目前，关于Ⅱ期结肠癌研究多为回顾性的，有部分研究认为，Ⅱ期结肠癌患者可以从辅助化疗中获益[5,9]。然而，更多的研究认为，Ⅱ期结肠癌患者不需要接受辅助化疗[3,10,11]。值得注意的是，与大多数研究结果不同，纳入了3239例Ⅱ期患者的QUASAR研究表明，氟尿嘧啶和亚叶酸钙辅助化疗相对单纯手术使Ⅱ期患者获得了额外的生存，但其绝对获益度也仅有4%[12]。 于是，筛选出Ⅱ期结肠癌患者中某些预后更差的患者就成了退一步的选择。'高危因素'的概念应运而生，其包括T4分期、淋巴获检数目小于12枚、分化程度差（黏液腺癌或印戒细胞癌等）、合并脉管癌栓或神经侵犯、合并肠梗阻和肠穿孔等[13]。这些'高危因素'的特点是容易获得、可操作性比较强和适合推广应用。然而，虽然合并'高危因素'的患者预后相对较差，但并不等同于具备了'高危因素'就一定能从辅助化疗中获益。 3．'高危因素'的比例： 在一项基于SEER（Surveillance Epidemiology and End Results）数据库纳入了24 847例Ⅱ期结肠癌患者的研究中发现，以下4项高危因素中，pT4比例占14.2%，淋巴结少于12枚者占53.8%，分化程度差占20%，合并梗阻穿孔占25.9%，合并这4项高危因素中至少一项的比例高达75%[14]。该研究并未统计脉管癌栓的发生率。Lim等[15]报道Ⅱ期结肠癌脉管癌栓的比例约为6%。另一项纳入了1697例Ⅱ期结肠癌的回顾性研究中也发现，合并至少一项高危因素者占76%[16]。这其中，淋巴结数目小于12枚者占到了相当大的比例。近年来，随着结直肠癌诊疗规范的推广实施，病理科医生大多数可以达到12枚/例的标准。 4．Ⅱ期结肠癌合并'高危因素'的化疗获益： 既然大部分的Ⅱ期结肠癌患者都合并至少一项'高危因素'，鉴于总体Ⅱ期结肠癌的辅助化疗获益很小，那么即便合并'高危因素'，其化疗获益度也不可能很高。基于SEER数据库的大样本研究发现，Ⅱ期结肠癌合并高危因素的患者化疗获益度仅有2%[17]。以下针对每一项因素进行详细分析。 两项针对黏液腺癌和印戒细胞癌的大样本回顾性研究认为，分化较差（黏液腺癌和印戒细胞癌）的结肠癌患者可以从化疗中获益[18,19]。 一项回顾性研究纳入了1937例Ⅱ结肠癌患者，结果发现，T4期患者可以从辅助化疗中获益[20]。另一项纳入了1697例患者的研究比较了合并高危因素和低危因素患者的化疗有效性，结果发现，Ⅱ期合并高危因素者能从化疗中获益可能是源于选择偏倚，其中主要是T4期，其他几项因素（淋巴结数目小于12枚、脉管癌栓、神经侵犯、肿瘤穿孔和分化程度）均未发现化疗获益[16]。SEER的数据表明，ⅢA期疗效好于ⅡB期（T4aN0），其原因就可能包括在ⅢA期病例中普遍应用了辅助化疗。 淋巴结数目小于12枚被推荐作为化疗指征主要是基于SEER数据的结果，T4aN0的预后与T2N2a相当[21]。而病理分析淋巴结数目较少可能会导致阳性淋巴结的漏检。值得注意的是，在各项'高危因素'中，淋巴结数目小于12枚所占的比例最高，目前恰恰缺乏基于淋巴结数目小于12枚的辅助化疗的获益性研究。 基于以上，笔者倾向于T4期和分化程度差的患者接受辅助化疗。而脉管癌栓、淋巴结数目以及肠梗阻或穿孔是否应该作为化疗的依据，目前仍缺乏足够的证据。笔者建议，在考虑是否需要辅助化疗时，除了高危因素以外，还应考虑到患者的年龄、身体状况及预期寿命等，做到充分告知，让患者及家属参与临床决策，而不要完全被'指南'牵着鼻子走。 5．化疗方案的选择： NSANP C-07[22]和MOSAIC[23]的亚组分析结果显示，对于Ⅱ期结肠癌，在氟尿嘧啶和亚叶酸钙基础上加入奥沙利铂之后，并没有带来显著的生存获益。因此，似乎并无必要对Ⅱ期结肠癌患者进行标准的FOLFOX或XELOX方案化疗，单纯以氟尿嘧啶为主的药物也是一种选择。 1．直肠癌的辅助化疗缺乏证据： 不同于局部进展期直肠癌的术前新辅助治疗，有关直肠癌术后辅助治疗适应证和持续时间缺乏直接的循证医学证据。实际上，目前缺乏FOLFOX或XELOX方案应用于直肠癌术后辅助化疗的临床试验，所有Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌患者接受术后辅助化疗的证据均来源于Ⅲ期结肠癌试验结果的外推。多数学者认为，上段直肠癌可以视作结肠癌来处理。然而，中低位直肠癌缺乏浆膜层，随着肿瘤位置越低，其T分期有待进一步明确，直肠癌的辅助化疗能否沿用结肠癌的做法，事实上是存在疑问的。 2．新辅助治疗后的直肠癌患者是否需要接受辅助化疗： 直肠癌患者接受术前新辅助治疗的适应证为cT3以上、或者任何T分期N+。尽管术前新辅助治疗并未改善患者的总生存，然而部分降期明显的直肠癌患者仍可能获得较好的生存。 目前，NCCN推荐所有接受术前新辅助治疗的患者，无论其术后病理如何，均需要进行术后辅助化疗。但新辅助治疗后的直肠癌患者进行术后辅助治疗是否带来生存获益缺乏相关研究[24]。已经有部分研究表明，直肠癌新辅助治疗后最终病理分期为早期（甚至完全缓解）的患者预后极佳，术后辅助化疗可能是不必要的[25,26]。 3．直肠癌辅助化疗的现有研究： 迄今为止，以直肠癌为对象的化疗有效性研究极少，且很多研究结果不一致甚至是自相矛盾的。大多数研究结果均显示，术后辅助化疗未带来生存益处。一项二期的RCT研究纳入了321例新辅助治疗后ypⅡ期和Ⅲ期直肠癌患者，结果发现，相对于氟尿嘧啶和亚叶酸钙化疗方案，加入奥沙利铂后可获得显著的额外生存[27]。而一个纳入了4项针对直肠癌辅助化疗的RCT研究（EORTC22921、意大利研究、QUASAR和中国研究）的荟萃分析发现，新辅助治疗后直肠癌并未从中获益[24]。 提到直肠癌的辅助化疗，就必须要提到EORTC22921试验，该试验纳入了785例患者，分为4个臂：单纯术前放疗、单纯术前放化疗、术前放疗加术后化疗和术前放化疗加术后化疗；研究结果表明，接受术前放（化）疗的直肠癌患者，辅助化疗均未带来显著的总生存和无病生存获益；然而亚组分析显示，辅助化疗并不提高ypT3~T4期患者的总生存率，只有T分期降期显著的患者（ypT0~T2）才能从辅助化疗中获益[28]。该结果与大部分研究结论是相悖的。该研究并未报告淋巴结状态在辅助化疗评价中的价值，大量回顾性研究报道，淋巴结阴性的患者不能从辅助化疗中获益[29,30]。也有学者提出，淋巴结阳性作为术后辅助化疗的指征[31]。 一项纳入了4个RCT试验包含了1196例ypⅡ期和ypⅢ期直肠癌患者的荟萃分析显示，只有上段直肠癌患者可以从辅助化疗中获益，而中低位直肠癌不能获益[27]。另一项纳入了3313例直肠癌患者的荟萃分析显示，ypCR的直肠癌患者不能从辅助化疗中获益，然而，只要有肿瘤残留，则可能需要辅助化疗[32]。 4．未来直肠癌辅助化疗适应证的选择： 虽然对于新辅助治疗后直肠癌辅助化疗的适应证选择存在很大争议，但未来的发展方向可能会有以下几种：（1）延续当前指南，所有接受新辅助治疗者都需要术后化疗；（2）淋巴结阴性者不需要辅助化疗，淋巴结阳性者需要化疗；（3）对放化疗反应较好者需要接受辅助化疗；（4）对放化疗反应较好者本身预后较好，不需要辅助化疗。 在过去的十几年里，包括化疗和靶向药物研究的发展以及局部进展期直肠癌新辅助治疗的广泛开展，结直肠癌的治疗效果已经有了显著提高。然而，结直肠癌的辅助化疗仍有很多问题待解决，需要进一步开展大样本多中心的随机对照研究。胃肠外科医师需要了解和掌握结直肠癌的化疗相关知识，为结直肠癌患者提供更加规范合理的综合治疗方案，从而使更多的患者获益。 参考文献（略） （收稿日期：2015-07-20） （本文编辑：卜建红 ） |
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