神经内分泌肿瘤(NENs)是起源于神经内分泌细胞的一类高度异质性肿瘤，在胚胎起源、生物学行为以及临床病理特征方面均存在很大差异，胃肠道是该类疾病最常见的发病部位。对于该类疾病的认识进展缓慢，最早将其命名为Karzinoide瘤，Masson将其重新命名为类癌，1969年Pearse提出了APUD瘤的概念，几十年间多种诊断名称共存，直至2000年世界卫生组织(WHO)将该类肿瘤统一命名为神经内分泌瘤(NET)，分为低度恶性分化好的NET、侵袭性分化好的NET、分化差的神经内分泌癌(NEC)以及内外分泌混合型肿瘤，分化程度的差异主要依靠病理形态学区分。2010年WHO结合欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETs)的分类系统对NET的命名和分类进行了修订，分为分化好的NET和分化差的NET，又根据核分裂像和Ki-67指数分为低级别(G1)、中级别(G2)和高级别(G3)，G3也称为NEC，包括小细胞、大细胞和混合型NEC[1](表1)。 表1 2010年世界卫生组织NET分级标准 分化和分级(G)核分裂像Ki-67指数ENETs/WHO 2010 分化良好低级别 低级别(1级)<2≤2神经内分泌瘤(NEN/NET G1) 中等分级(2级) 2～20 3～20 神经内分泌瘤(NEN/NET G2) 分化差高级别 高分级(3级)>20>20神经内分泌癌(NEC)G3，小细胞NEC G3，大细胞 新的WHO分类标准弱化了肿瘤分化程度的差别，重点强调核分裂像和Ki-67指数，尽管推动了NET的研究和诊治进程，但也带来一些新的问题，如核分裂像与Ki-67指数不一致，核分裂像分级为G1/2，但Ki-67指数>20%，通常情况下此类患者病理组织学保持分化好的NET细胞结构特征，Ki-67指数在20%～50%，低于分化差的NEC，而预后差于NET G2，但又优于小细胞和大细胞NEC，对药物的反应同样也接近于NET G2，对铂类药物不敏感。2013年Ann Oncl的一项研究报告显示Ki-67指数>55%的患者顺铂治疗有效，而Ki-67指数在20%～55%的患者则对铂类不敏感[2]。本文重点讨论将Ki-67指数>20%的患者统一归为NEC(高级别G3)范畴是否合适。 1 GEP-NET G3的异质性问题 按照2010年WHO的分类标准，G3的定义为Ki-67指数>20%的NET，但又指出该级肿瘤包括小细胞、大细胞和混合型NEC，而在Ki-67指数>20%的患者中还包括一部分分化好的NET患者，2012年美国临床肿瘤学会(ASCO)一项法国的前瞻性流行病学研究显示778例非小细胞胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)中，104例(13.5%)为G3，其中72例(69%)分化差，21例(20%)分化好，11例(10.5%)为腺类癌[3]，该研究提示按照Ki-67指数分级，G3包括相当比例的分化好的NET。 WHO G3级别中分化好的NET与分化差的NEC之间的差别除了形态学不同外，其他方面亦存在很大差异，2013年的一项研究入组28例初治、随访资料完整的NEN G3患者，排除小细胞和混合型NEC，12例为分化好的NET(G3-WDNET)，16例为分化差的NEC(G3-LCNEC)。两类肿瘤嗜铬粒蛋白A(CgA)或神经元特异性烯醇化酶(NSE)升高分别为42%和25%，奥曲肽扫描阳性率分别为88%和50%，接受铂类药物治疗后，G3-WDNET组有效率为0%，而G3-LCNEC组有效率为31%，G3-WDNET组患者中位生存期为41个月，G3-LCNEC组为17个月，两组生存期不足2年的患者分别为25%和62.5%[4]。尽管该研究患者较少，但显示NEN G3具有高度异质性，所包括的分化好的NET的和分化差的NEC无论在病理特征还是对治疗的反应以及预后方面均存在很大差异，且该研究并未纳入预后相对更差的小细胞癌(6～12个月)和混合型癌。上述是按病理形态学和分化程度对NET G3进一步分类，那么对于WHO分级中沿用的Ki-67指数在NET G3中是否也存在差别呢?Sorbye等[2]回顾性分析了305例胃肠NEC(WHO G3)患者，结果发现Ki-67指数<55%的患者相对于Ki-67指数≥55%的患者对铂类药物疗效差(15%︰42%，P<0.001)，生存期更长(14个月︰10个月，P<0.001)，该研究同样认为NEN G3不应被按照同一类肿瘤治疗。 同属于分化差的小细胞和大细胞NEC的预后也存在很大差异，一项来自SEER数据库的研究显示，大细胞胃肠胰神经内分泌癌(GEP-NEC)的5年生存率为32%，而小细胞GEP-NEC仅为6%，进一步按照肿瘤侵袭范围分类，大细胞GEP-NEC和小细胞GEP-NEC的5年生存率：局限期为61%︰12%，区域性疾病为37%︰17%，发生远处转移为18%︰2%[5]。在肺癌的分类中，目前大细胞肺癌指南也归为非小细胞肺癌范畴，因此即使同为分化差的NEC，小细胞和大细胞NEC也存在差异。而混合型NEC目前尽管也归为G3范畴，但由于肿瘤内同时包含两种类型的肿瘤细胞，也不同于单纯的NEC。 因此可以说G3范畴的NENs存在高度的异质性，尽管目前诊断上均归为NEC G3，但在治疗的选择以及预后的判断方面均需进行个体化综合判断，中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2013版)[6]也提出将NEN G3中形态学具有G1或G2的特征，但Ki-67指数>20%或核分裂像>20/10 HPF的肿瘤单独命名为“高增殖活性NET”，以区别于NEC G3。 2 转移性GEP-NEC的化疗 铂类药物为基础的化疗方案，尤其是联合依托泊苷组成EP方案目前仍是各指南推荐的转移性NEC首选的一线治疗方案[7-9]，主要参照小细胞肺癌的相关研究，相关NEC的小样本研究显示该方案有效率为42%～60%，中位生存期为15～19个月[10,11]。最近一项回顾性研究分析252例晚期GEP-NEC患者，接受依托泊苷+顺铂或卡铂化疗，有效率为31%，中位无进展生存期为4个月，中位生存期为11个月，研究还显示依托泊苷联合顺铂或卡铂并无无显著差异[2]。对于一线EP方案治疗停药3个月以上进展的患者，可以再次应用该方案治疗，有效率仍可达到15%，另有27%的患者达到疾病稳定[2]。另有小样本研究显示伊立替康联合顺铂具有很好的疗效，有效率>50%，无进展生存期为4～5.5个月，中位生存期>10个月[12,13]。相关研究中显示Ki-67指数<55%的患者铂类药物疗效较差(有效率为15%︰42%)，对于这部分患者一线化疗可以考虑其他方案，如替莫唑胺为基础的化疗方案，近期小样本回顾性研究显示替莫唑胺±卡培他滨和贝伐珠单抗治疗铂类药物治疗进展的NEC有效率达到33%，疾病控制率达到70%，无进展生存期为6个月，中位生存期为22个月[14]，目前该方案常用于NEC二线治疗，而且有研究显示Ki-67指数<60%的患者有效率和预后更佳。其他化疗药物也开始不断尝试用于NEC的治疗，一项意大利的多中心研究入组40例NET患者接受XELOX方案化疗，其中13例低分化NEC患者有效率为23%，疾病进展时间为4个月，中位生存期为5个月[15]。 3 转移性GEP-NEC的其他治疗 奥曲肽和兰瑞肽是目前临床治疗NET最常用的两种生长抑素类似物，二者主要结合于生长抑素受体-2，抑制肿瘤激素和肽的分泌，从而控制症状，对功能性NETs的症状控制疗效相当，症状控制率高达80%～90%，激素水平可显著降低[16,17]。生长抑素类似物另一项作用是抗增殖。PROMID研究证实长效奥曲肽可显著延长转移性小肠类癌(Ki-67指数<2%)患者的无进展生存期[18]。另一项针对兰瑞肽的III期CLARINET研究，入组204例分化好或中分化(Ki-67指数<10%)的非功能胃肠胰NETs，截止2013年9月兰瑞肽组中位无进展生存期>27个月，安慰剂组为18个月(P=0.0002)，2年无进展生存率为62%︰22%[19]。目前奥曲肽和兰瑞肽已经成为晚期低级别分化好的NETs首选的治疗药物。但该类药物是否可以用于NEC治疗仍缺少证据，一项Ⅱ期研究入组27例非分化好的NET和混合型NEC[20]，其中10例为GEP-NEC，接受EP+兰瑞肽治疗，有效率为37%，但仍然无法明确是否加入兰瑞肽可以增加化疗疗效。北京大学肿瘤医院消化内科Ⅱ期研究入组40例晚期NEC患者，一线接受IP方案化疗，随后接受长效奥曲肽维持治疗，结果化疗有效率为45%，疾病控制率为67.5%，中位无进展生存期为5.6个月，27例患者化疗后未进展，其中13例患者接受长效奥曲肽治疗，化疗后无进展生存期为3.1个月，未接受长效奥曲肽治疗组无进展生存期为4.1个月，奥曲肽维持治疗并未显示出可以延长G3-GEP患者疾病进展[21]。 考虑到G3类NEC的高度异质性，对于其中Ki-67指数偏低的分化好的NEC是否适合生长抑素类似物治疗仍需进一步探索。 其他治疗包括靶向药物(依维莫司、苏尼替尼、贝伐珠单抗等)和肽受体介导的靶向放射性核素治疗(PRRT)在G3类NEN中的作用仍缺乏证据支持。 4 总结 2010年WHO将Ki-67指数>20%的NENs均归为G3类，具有高度异质性，既包括分化差的小细胞、大细胞以及混合型NEC，又有相当一部分生物学行为和恶性程度趋向于G2的分化好的NET，不同类型的肿瘤之间在对药物的疗效以及预后方面均有明显的差别，主要取决于两方面因素：一是肿瘤形态和分化程度，二是Ki-67指数(20%～55%︰≥55%)。今后的WHO分级必将考虑这些因素，有建议按形态学将G3肿瘤分为“分化好的高级别NET”和“分化差的高级别NEC”;也有建议根据Ki-67指数分为两类，一类Ki-67指数为20%～55%，另一类Ki-67指数>55%。然而在目前尚未详细分类的情况下，对于该类肿瘤的治疗也需要充分考虑上述因素，根据不同患者的特点选择合适的治疗药物，避免按照现有WHO标准将该类患者不加区分，一概而论。对于已经用于分化好的NET治疗的药物，如生长抑素类似物、靶向药物等需要开展临床研究来探索，目前针对舒尼替尼和依维莫司的前瞻性研究正在进行中，相关结果相信会对G3-NEC的认识提供更多参照信息。 |
|
|
