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Gregory YH Lip教授，英国伯明翰大学心血管中心教授。 杜昕教授，首都医科大学附属北京安贞医院心内科主任医师、北京市心血管疾病防治办公室副主任。 能用华法林的患者，能不能用新型口服抗凝药？杜昕教授 各位观众大家好，今天我们非常有幸邀请到来自英国伯明翰大学心血管中心的著名心脏病学家Gregory YH Lip教授，他是心房颤动抗凝治疗领域中非常有成就的专家。今天我们一起探讨的话题是新型口服抗凝药（NOACs）的应用。希望今天的探讨，有助于指导临床医生合理应用这类药物。 首先我想请问Lip教授，您认为有华法林适应证的患者，是否也有NOACs适应证？ Lip教授 首先，我非常荣幸受邀参加本次心访谈。房颤是人群中的常见疾病，也是导致脑卒中的一个重要病因，房颤所致脑卒中有更高的致死率和致残率。应用口服抗凝药是房颤相关卒中预防中的重要一环，这类药物包括华法林和非维生素K拮抗剂NOACs。 我想先谈下华法林，它是非常好的抗凝药。但是，处方华法林时，并不能简单地开出处方，抗凝治疗的质量需要我们格外重视，需要保证治疗窗内时间（TTR，time therapeutic range）维持在75%以上，以确保抗凝质量；如果TTR较低，则患者难以获益。 抗凝治疗的另一个选择为NOACs。大规模随机对照研究表明，这些药物与华法林同样安全有效，而且在某些情况下较华法林更加有效、更加安全。在亚洲人群中，颅内出血是房颤患者应用华法林的严重并发症。研究表明，相比华法林，NOACs可以减少50%的颅内出血。 现在回到您提出的问题——有华法林适应证的患者，适合应用NOACs吗？几乎可以说答案是肯定的。甚至可以说，NOACs对亚洲房颤人群的脑卒中预防作用更加安全有效。最近，我与我的好友、中国台北荣民总医院江晨恩教授及他的团队合作发表在《卒中》杂志（Stroke）上的一篇文章（回复'台北'，查看这篇研究），对最近NOACs在亚洲人群的应用研究进行了荟萃分析。结果表明，与非亚裔人群相比，NOACs对亚洲人群的脑卒中预防效果更加显著。在出血并发症方面，亚洲人群中的NOACs相关颅内出血和大出血事件发生率更低。 总之，对于亚洲人群的抗凝治疗，华法林是一个不错的选择，但需要控制TTR在75%以上。基于临床研究结果，NOACs在有效性和安全性方面与华法林相当，甚至更优。 哪些用华法林的患者不能用新型口服抗凝药？杜昕教授 我们对华法林的未来有点担忧，您认为以后华法林会被禁用吗？听说欧洲已经打算在这方面有所行动？ Lip教授 事实上，我觉得华法林是非常好用的药物，但确实需要审慎管理。对于处方了华法林的患者，我们不能对他们置之不理，而是要对其进行监测。我不认为华法林会完全被NOACs取代。 之所以这么说，是因为，NOACs在有些情况下是不适用的，比如房颤伴有瓣膜病的患者、或接受了机械瓣膜置入的患者，有数据表明，NOACs用于这类患者，将导致更多的出血事件。再比如严重肾功能不全的患者，他们既是卒中高危患者，也是出血、心肌梗死和死亡高危患者。目前的随机临床研究都排除了严重肾功能不全（肌酐清除率低于25~30 ml/min）的患者，因此我们缺乏NOACs用于这类人群的临床数据。有一些药品的说明书上虽然写道，NOACs可以用于轻中度肾功能不全患者，但其实也并没有临床证据支持。在我自己的临床实践中，对于严重肾功能不全的房颤患者，我会非常小心慎重地应用NOACs。 那么，华法林可以用于治疗这些高危患者吗？根据目前已有数据，可以应用，但也存在一定争议。有数据表明，对于正在接受血液透析的终末期肾病患者，华法林可能会引起更多的出血事件。对于这些患者的抗凝治疗，需要更加严格地控制TTR。根据瑞典房颤队列研究的分析，如果TTR控制在75%以上，栓塞和出血风险都会降低。 最新我与中国香港同道发表在《欧洲心律学会杂志》（EUROPACE）上的中国数据（回复'香港'，查看这篇研究）同样表明，华法林在进行腹膜透析的慢性肾功能不全患者中表现很好。或许，这样的结果差异在于，腹膜透析的患者与血液透析的患者本身接受的治疗方式有所不同，因为血液透析需要同时给予肝素等抗凝措施。但说到底，这些患者都是高危患者，目前已有数据表明，控制良好的华法林给药或是最佳选择。因此总的来说我觉得华法林不会被禁止。 杜昕教授 嗯，是的。在我们自己的房颤队列研究中，我们也发现应用华法林可能会延缓患者的肾功能恶化。
为什么当年美国总统艾森豪威尔要用华法林治疗心梗？杜昕教授 随着NOACs的到来，我想临床医生可能很快就要遇到这样的问题——对于不同的患者，如何选择不同种类的NOAC？比如，我经常会遇到合并有稳定性冠心病的房颤患者，如果应了华法林，我就不用再考虑阿司匹林抗血小板治疗的问题；但如果用了NOACs，既往研究表明，这类药物对心血管事件并无保护作用，那么在这种情况下，您认为需要考虑加用阿司匹林吗？ Lip教授 我想说的是，别忘了50年前，华法林还在用于治疗心肌梗死呢。当年美国总统艾森豪威尔发生了心肌梗死，那时候可没有冠脉造影和支架，正是采用华法林治疗心肌梗死。一些早期的心脏预防性研究表明，华法林确实可减少心肌梗死事件，但缺点是会导致出血。 再来说NOACs。根据RELY研究及随后分析表明，达比加群治疗组的心肌梗死事件略微高于华法林治疗组，达比加群组和华法林组的心肌梗死年发生率分别为0.8%和0.6%，但这个差异是没有统计学差异的，而且并没有导致下游事件如住院率、再血管化治疗率的升高；而达比加群150 mg组的心血管死亡率是低于华法林组的。如果对患者进行亚组分析，就会发现，达比加群组中既往有心肌梗死的患者（这些患者更容易再次出现心脏事件）比例高于华法林组。此外，针对亚洲患者的亚组分析发现，达比加群组的心肌梗死发生率是低于华法林组的。 广义上来说，在其他NOACs的研究中我们也能看到类似的情况。比如在ROCKET-AF研究中，利伐沙班治疗组的心肌梗死发生率低于华法林治疗组，但华法林的TTR为55%。而在亚组分析中，在北美人群中TTR为64%，利伐沙班组的心肌梗死发生率高于华法林组，但并没有统计学差异。 在ENGAGE-AF研究中，同样可见依度沙班30 mg治疗组的心肌梗死发生率高于华法林，但并没有统计学差异。在依度沙班预防静脉血栓栓塞的研究中，也可见上述没有统计学意义的差异。此外，在ACTIVE-W研究中，我们可以看到阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗组的心肌缺血事件发生率高于华法林。 总体来说，华法林是预防心脏缺血事件的良药，尤其是管理良好的情况下。而对于合并冠心病的房颤患者，是否需要在NOACs的基础上加用阿司匹林？答案是否定的——应用口服抗凝药的稳定性冠心病患者，没有合用抗血小板治疗指征。因为在这种情况下加用抗血小板治疗，我们并没有看到减少脑卒中的获益，也没有减少心肌梗死和降低死亡率的获益，反而使颅内出血和大出血发生率显著增高。在颅内出血的相关临床研究中，颅内出血事件最强的预测因素之一就是合用抗血小板药物和口服抗凝药。 抗凝选择多了也不用纠结，我们可以这么选杜昕教授 目前有多种NOACs，每一种药物是否有其独特适应证？ Lip教授 六年前，我们进行口服抗凝治疗，还只能选择华法林。但现在呢，我们确实有多种选择。在英国，在我的房颤中心，我们可以获得所有的口服抗凝药，包括华法林和四种NOACs--达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。目前在中国，也有华法林、达比加群和利伐沙班，其他的也会很快到来。因此，目前我们已经有很多选择，需要根据患者的特点选择最适合的抗凝药。 如果根据HASBLED评分，一位患者的出血风险非常大，那么我们就可以根据临床研究结果，选择出血风险较小的抗凝治疗方案，比如达比加群110 mg 每日两次、阿哌沙班、依度沙班。反之，如果一个患者卒中风险非常大，既往有卒中病史，那选择治疗方案时，我们要着重抗凝效力，根据临床研究结果选择脑卒中发生率更低的治疗方案，比如达比加群150 mg 每日两次。如果遇到既往有胃肠道出血的患者，那么就选取不易引起胃肠道出血的药物，如达比加群110 mg 每日两次或阿哌沙班。 另外，我们还可能遇到合并肾功能不全的患者，而所有的NOACs都会经过肾脏排泄，但排泄比例不同。其中，达比加群的经肾排泄率最高，为80%；其次为依度沙班：50%，利伐沙班：33%，阿哌沙班：27%。对于肌酐清除率在30 ml/min左右的患者，需要充分考虑抗凝安全性。研究表明，阿哌沙班可用于肾功能不全的患者。在中国也可以考虑应用达比加群110 mg 每日两次，但要密切监测肾功能。 杜昕教授 在目前的临床实践中，有些医生会选择利伐沙班用于冠心病患者，因为在利伐沙班临床研究中纳入了急性冠脉综合征（ACS）患者，而其他NOAC相关临床研究并没有纳入这部分患者，对此您有什么见解？ Lip教授 针对ACS患者，目前达比加群有一项二期临床研究正在进行（REDEEM研究），阿哌沙班也有一项随机研究（APPRAISE 2），在应用抗血小板治疗基础上，比较了阿哌沙班和安慰剂的治疗效果。该研究被提前终止，因为阿哌沙班治疗没有明显获益，反而增加了严重出血事件。 您提到的利伐沙班研究为ATLAS ACS 2 - TIMI 51。这项研究在抗血小板治疗基础上，比较了利伐沙班2.5 mg 每日两次或5mg 每日两次，与安慰剂在预防心肌梗死方面的效果。其中，利伐沙班用量很小，远远小于房颤预防脑卒中的剂量。 ATLAS研究表明，小剂量利伐沙班能够明显降低主要复合终点事件，尤其是心血管事件发生率。虽然利伐沙班组大出血事件有所增加，但2.5 mg治疗组可见明显临床净获益。但是请注意，这是在应用阿司匹林和氯吡格雷基础上，而非基于新型抗血小板药物（替格瑞洛、普拉格雷）应用基础。最后需要注意的是，在应用抗血小板药物基础上加用新型口服抗凝药，可能会增加出血风险，应用时需要特别谨慎。
'我们已经习惯了监测INR，但其实大多数严重出血并发症都发生在INR 2-3之间。因此，比监测INR更重要的是，监测抗凝的质量。'杜昕教授 有很多医生都有这样的困惑，如何对应用NOACs患者监测凝血功能，您有何建议？ Lip教授 我想之所以有这种担心，主要是因为我们已经习惯于根据国际标准化比值（INR）监测结果调整华法林用量，这样医生会觉得对抗凝治疗的安全性有所掌握；但其实，大多数严重出血并发症都发生在INR 2-3之间，因此更重要的是监测TTR，也就是抗凝的质量。 NOACs治疗范围都很宽，而半衰期相对较短，大多数NOACs的半衰期都在11~12小时左右。虽然我们并不需要像监测华法林那样，对服用NOACs的患者进行凝血酶原时间（PT）和INR的凝血功能监测，但这并不意味着，我们不需要对应用NOACs的患者进行临床监测。 简单的凝血检验，只能提供定性监测而非定量监测，不能提示抗凝强度。在不同的患者中，药物有很大变异性，甚至在同一个患者中也会有变化。因此，日常监测并无太大益处。但是，在紧急状况下，比如患者发生出血或者需要紧急手术时，我们就需要知道患者的抗凝状况。 对于达比加群，可以检测活化部分凝血活酶时间（APTT），如果APTT超过正常值2倍，提示患者正在接受抗凝治疗，但并不能提示抗凝治疗强度。不能通过APTT调整达比加群剂量，也不能通过APTT判断抗凝治疗强度，只能反映患者是否在进行抗凝治疗。对于利伐沙班，可以监测PT，但需要制定当地的标准，有些实验室可能并不太容易做到这一点。 停药一次抗凝效果就反弹是不是真的？杜昕教授 在临床研究中，NOACs停药率也相当高，达到20%以上，您觉得原因是什么？ Lip教授 所有长期服用的药物都会有这种问题，比如他汀、抗高血压药物等。目前研究中随访期间的NOACs停药率达到了20%左右，但临床真实数据较少。在英国伯明翰大学心血管中心，实际上，NOACs的停药率相当低。 需要强调的是，NOACs半衰期相对较短，因此要确保为患者提供充分的教育和咨询服务，以提高患者的用药依从性和持续性。 如果患者在应用华法林，那么即使停用一次，抗凝的效果也能维持数天；但对于NOACs，如果停用1~2次，患者就会暴露在脑卒中风险当中，尤其是对于每天1次的剂型。我们之前谈到过，NOACs的半衰期都在11~12小时左右，停用1次，意味着药物在第二天将失去保护效果。 杜昕教授 有些观点认为NOACs停用或漏掉1次，可能会引起抗凝效果的反弹？ Lip教授 以前，我们在一些应用华法林的患者身上发现，突然停用药物会引起抗凝效果的反弹。但目前我们看到的是，如果停用NOACs，因其效果持续非常短，预防脑卒中的效果直接就消失了。在一些双盲临床研究如ROCKET-AF和ARISTOTLE研究中，在研究结束后进行开放药物选择的过渡期内，会出现血栓栓塞事件的增加。后来，针对依度沙班的ENGAGE-AF研究吸取了这一教训，对药物半衰期进行了严格控制，采用了长时间的桥接策略，最终使过渡时期内的血栓栓塞事件大大减少。 因此，我们要牢记，NOACs起效快，失效快。如果要改为华法林，需要一段时间才能达到治疗效果，在这期间，患者可能会失去药物带来的保护作用。总的来说，一定要做好药物桥接，保证患者处于抗凝保护状态。尤其是对于高危患者，尤应如此。 杜昕教授 非常感谢Lip教授的精彩讲解，相信本次访谈会为中国的心脏病学医生带来很多帮助，感谢大家的收看，下期再见。 这次访谈告诉了我们什么Lip教授提到的NOACs相关研究
Lip教授的观点
分别回复'台北'、'香港'，了解Lip教授最近与中国合作的两项抗凝研究。 |
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