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闫伟，陈山 （首都医科大学附属北京同仁医院泌尿外科）
摘要：回顾文献报道的肌层浸润性膀胱癌行手术治疗，联合化疗、放疗等保留膀胱的综合治疗方案，结合自身临床经验，提出了部分肌层浸润性膀胱癌患者，可通过综合治疗保留膀胱的观点。 膀胱癌是泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤。在我国，男性膀胱癌发病率居全身恶性肿瘤第7位，女性排在第10位之后[1]。临床上，将肿瘤侵犯达到或超过膀胱肌层称为肌层浸润性膀胱癌，该类膀胱肿瘤的复发转移率高、预后差。目前，中华医学会泌尿外科学分会（Chinese Urological Association, CUA）、欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology, EAU）、美国泌尿外科协会（American Urological Association, AUA）等三大指南均将根治性膀胱切除术作为肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方式。但由于手术创伤大、并发症高、术后患者生活质量下降等原因，导致许多患者不愿接受该手术方式。随着近年来经尿道膀胱肿瘤电切技术和设备、化疗药物和放疗技术的进步，国内外有许多学者均在探索针对肌层浸润性膀胱癌保留膀胱的个体化综合治疗方法，并且取得了一定的经验。下面将结合国内外相关报道对肌层浸润性膀胱癌可否行保留膀胱治疗进行探讨。 1 手术治疗方式的选择 根治性膀胱切除术依然是三大指南推荐的针对肌层浸润性膀胱癌的标准手术方式。在尝试进行保留膀胱的治疗方式中，要根据患者的个体差异选择合理的手术方案是膀胱癌治疗的关键。目前，国内外学者尝试的保留膀胱的手术治疗方案主要包括：经尿道膀胱肿瘤电切术（Transurethral Resection of Bladder Tumor, TURBT）、钬激光膀胱肿瘤切除术（Holmium Laser Resection of Bladder Tumor, HOLRBT）、部分膀胱部分切除术等。有学者认为，钬激光切除术具有术中出血少、肿瘤切除彻底、术后膀胱冲洗例数少、导尿管留置时间短、术后并发症风险小、原位癌复发率低等优点，是膀胱癌临床治疗的可靠的微创术式[2]。高玉杰等[3]对48例肌层浸润性膀胱癌（T2N0M0）患者行经尿道膀胱肿瘤钬激光剜除术后治疗，术后给予膀胱灌注化疗并随访36 个月，平均32.0 个月。发现46例患者无复发及转移，2例术后复发。他们术中先由肿瘤周围1.5~2cm 左右的膀胱正常组织切开，直至见到膀胱后壁的脂肪，然后由切开侧沿着脂肪层向对侧用镜壳边推边剜的方法，逐渐剜除整个肿瘤。他们认为这种手术方式可以达到膀胱部分切除的效果，结合术后膀胱灌注药物，可以有效地预防肿瘤种植、复发和转移。随着近年来，等离子电切器械和技术的进步，应用等离子电切行经尿道膀胱肿瘤电切/剜除，也可达到钬激光剜除的止血效果和手术效果。我单位应用等离子电切刀对12例高龄、高危不能耐受根治性膀胱切除手术的肌层浸润性膀胱癌患者（T2N0M0，G1~2）进行了TURBT术，术后辅以膀胱内灌注化疗和二次TURBT治疗，随访24个月，5例复发，2例进展。因例数较少，不做统计学分析。不推荐单纯TURBT或HOLRBT治疗肌层浸润性膀胱癌。 TRULSON等[4]对3 232例80岁以上的T2期膀胱肿瘤的治疗方式做了对比研究，其中69%（2 216例）的患者行TURBT治疗，23%（733例）的患者行盆腔放射治疗，9%（283例）的患者行膀胱部分切除等手术治疗。统计该组患者3年、5年、10年生存率和肿瘤特异性生存率发现，无论是膀胱部分切除还是根治性膀胱切除的3年、5年肿瘤特异性生存率均高于放射治疗(P≤ 0.001)。CAPITANIO等[5]报道了7 234例膀胱癌的临床资料，其中行膀胱部分切除术为主的综合治疗1 573例，行根治性膀胱切除术5 670例。该研究报道两组患者的5年生存率分别为56%和50.9%，疾病特异性生存率分别为73.5%和67.5%，两组之间差异均无特殊统计学意义。这些研究为保膀胱的手术治疗带来了较大的参考价值。特殊类型的膀胱肿瘤行保膀胱治疗的案例较少。STAROWNIK[6]曾报道过1例76岁膀胱小细胞癌的案例，该患者行膀胱部分切除术后未行辅助化疗和放疗，随访3个月未见肿瘤复发。但我们经治的1例膀胱小细胞癌病例，采用新辅助化疗+膀胱部分切除术+辅助化疗的治疗方案，在术后18个月复发，复发时已失去行根治性手术的机会，因全身转移而死亡。因而，我们并不认为膀胱小细胞癌更适合通过膀胱部分切除术实现保膀胱治疗。结合相关文献报道和自身经验，我们认为，针对尿路上皮肿瘤而言，膀胱部分切除术更应用于单个肿瘤位于膀胱顶部且不适宜行 TURBT者，不能盲目地为追求保留膀胱而延误手术的最好时机。而对于特殊病理类型的膀胱肿瘤而言，采取膀胱部分切除术时，应当慎重。 2 化学治疗 化学治疗是肌层浸润性膀胱癌在根治性膀胱切除术之外重要的辅助治疗手段，包括术前的新辅助化疗、术后辅助化疗、动脉灌注/栓塞化疗和全身联合化疗等。 2.1 术前的新辅助化疗 新辅助化疗的目的是降低肿瘤的分期，提高部分膀胱切除率，降低术中、后的复发转移。CUA指南认为，对于肌层浸润性膀胱癌患者，新辅助化疗可以明显提高肿瘤完全反应率并延长患者的总体生存率[1]。国外有学者认为，新辅助化疗对存有潜在进展可能的T2期膀胱肿瘤的治疗无统计学意义的提高[7]。还有一项研究将114例肌层浸润性膀胱癌患者（T3~4, N0~2, M0）随机分为两组，一组接受根治性膀胱切除术治疗，另一组行吉西他滨和顺铂（GC方）案新辅助化疗3周期后，根据患者对化疗的反应决定治疗方案。对化疗反应良好者，完成6周期GC方案化疗；肿瘤降期为T1者，行彻底的TURBT，外加3周期GC方案辅助化疗以及放射治疗；肿瘤无变化或进展者，行根治性膀胱切除术。该研究发现，GC方案新辅助化疗不能延长局部发生进展的膀胱肿瘤患者的生存期。但对新辅助化疗反应良好者，可提高患者的总体生存期。通过新辅助化疗，78%对化疗有反应者（Partial Response, PR）和100%对化疗完全有效者（Complete Response, CR）提高了总体生存期。通过新辅助化疗，共有22.5%的患者实现了保留膀胱的目的[8]。MAYER等[9]通过观察接受新辅助化疗患者的自然病程，认为只有那些通过新辅助化疗可以达到cT0效果的肌层浸润性膀胱癌患者，才可以考虑行保膀胱治疗。我单位曾对10例肌层浸润性膀胱癌患者（T2~4, N0, M0）行2周期GC方案新辅助化疗，化疗后PR 6例，CR 2例，无反应者2例。对新辅助化疗无反应者行根治性膀胱切除术，8 例PR/CR患者行膀胱部分切除术。随访2年，8例保膀胱治疗患者中4例复发，其中3例改行根治性膀胱切除治疗，另1例为新辅助化疗CR患者，病理类型为小细胞癌混合尿路上皮癌，复发后因肿瘤多发转移死亡。根据国内外文献报道和自身经验，我们推荐选取合适的患者，行以铂类为主的联合方案化疗1~3 周期，如无效则终止化疗，改行根治性膀胱切除手术或其他治疗。切不可为了单纯为了保膀胱而耽误治疗时机。 2.2 术后辅助化疗联合膀胱腔内化疗 在可见报道的临床实验中，多推荐对T3~4或伴淋巴结转移者，进行术后4~6个周期以铂类为基础的辅助化疗。但目前的观点认为，辅助化疗对于患者生存期的改善不如新辅助化疗，术后是否立刻进行常规辅助化疗也无充分依据[1]。因而对于肌层浸润性膀胱癌的保膀胱治疗，术后辅助化疗多联合使用膀胱灌注化疗。有一项研究对25例肌层浸润性膀胱癌患者采取了保膀胱手术+膀胱内灌注化疗+静脉化疗的治疗方案，平均随访34个月后，80%患者无复发及转移，20%患者复发[10]。但此项研究不是随机对照研究，例数较少且随访时间短，此种保膀胱治疗方式的远期疗效仍有待探讨。 膀胱热灌注化疗（Intravesical Hyperthemic Chemotherapy,IVHC）把热疗和化疗综合性地结合在一起，给予膀胱内灌注MMC 并局部微波热疗热能有效地预防浅表性膀胱癌术后复发，一定程度上可以提高化疗效率，提高患者的生存率和生存质量。KHANDELWAL等[11]报道了1例5岁高级别尿路上皮癌案例，在行膀胱部分切除术和BCG膀胱灌注后，获得了不错的疗效。就保留膀胱手术联合膀胱内免疫治疗的报道仍较少见，期待更一步的研究和发现。 2.3 动脉灌注化疗 动脉导管化疗在20 世纪70 年代，动脉导管化疗(Intra － arterial Chemotherapy) 开始用于肌层浸润性膀胱癌的治疗。动脉导管化疗是指通过对双侧髂内动脉灌注化疗药物治疗局部肿瘤病灶。动脉导管化疗具有局部药物浓度高、目标明确、杀瘤能力强等特点，在靶部分的药物浓度分布要优于静脉给药，可用于新辅助化疗和辅助化疗。高浓度的化疗药物能抑制肿瘤细胞的进一步分化和新生血管的生成，对膀胱黏膜下肌层、膀胱周围组织、盆腔内浸润的癌细胞、淋巴结和血管内癌细胞均有明显的杀伤作用。经新辅助动脉灌注化疗，可使部分患者得到根治性手术的机会。 LIANG等[12]对46例肌层浸润性膀胱癌患者（T2~T3N0M0）进行了保膀胱治疗，他们在对此组患者行TURBT治疗后，又进行了3个周期以顺铂为基础的动脉栓塞化疗。在进行了平均34.5个月的随访后，69.6%的患者获得了CR的疗效，3年生存率和肿瘤特异性生存率为70.65%和78.03%，5年生存率和肿瘤特异性生存率分别为61.23%和62%。随访期间，80%的患者获得了保膀胱治疗的成功。MIYATA等[13]对163例肌层浸润性膀胱癌患者进行了分组治疗，34例行全身化疗，50例行动脉化疗，79例行动脉化疗联合放疗，3组患者的CR率分别为17.6%、22.0%和43.0%，3组患者的5年生存率分别为42.0%、46.7%和50.3%。该研究认为，动脉化疗联合放疗可以显著延长患者生存期，但这样的治疗方式副反应几率较高（3组患者的严重不良反应分别为9.8%、16.0%和36.7%）。 动脉导管化疗不能作为肌层浸润性膀胱癌保膀胱治疗的首选方式，但可以作为新辅助化疗联合TURBT、膀胱部分切除术等手术方式，也可以作为辅助化疗联合放疗、膀胱内治疗等治疗方式，实现保留膀胱的目标。具体应根据患者病情，灵活搭配，制定适合特定患者的个体化治疗方案。 3 放射治疗 膀胱癌的放疗常用的形式主要有膀胱内照射和体外照射。由于膀胱癌对放疗不敏感，主要用于手术和化疗的辅助治疗或不能手术的晚期膀胱癌改善症状的姑息性治疗。如放疗可以缓解肿瘤巨大造成的血尿、尿痛、尿急等症状。 JAMES等[14]在一项纳入360例肌层浸润性膀胱癌患者的多中心、3期临床研究中，对比了放射治疗和放射治疗+全身化疗（氟尿嘧啶和丝裂霉素C联合）的疗效。进行为期2年的随访后，放疗+化疗组的局部无肿瘤生存率为67%，单纯放疗组为54%。放疗+化疗组的5年生存率为48%，而单纯放疗组为35%。放疗+化疗组的3级和4级不良事件几率在治疗期间轻度高于单纯放疗组，随访期间两者相当。与单纯放疗相比，化疗+放疗联合治疗在不良事件无显著增加的前提下，可显著提高膀胱癌的局部肿瘤控制。 4 总结 总之，根治性膀胱切除术仍是肌层浸润性膀胱癌的首选的标准治疗方法。目前，保留膀胱的治疗多采取手术、化疗和放疗的三联综合治疗。至于TURBT和膀胱部分切除术联合放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等保膀胱的治疗方法，应综合患者具体情况，实现更为个体化的治疗，治疗指征的选择需严格控制。因此，肌层浸润性膀胱癌的保膀胱治疗，依然有很长的路要走。
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