血压达标并长期维持，改善心脑血管转归：FEVER研究最新事后分析结果解读

作者：中国医学科学院阜外心血管病医院 张宇清

第25届欧洲高血压和心血管保护会议（ESH 2015）于2015年6月12-15日在意大利米兰召开。会上，笔者报告了非洛地平缓释片减少事件（FEVER）研究的一项最新事后分析结果。FEVER研究是迄今我国规模最大的高血压综合防治研究，证实非洛地平缓释片降压至达标可显著减少心血管事件并改善预后。此次报告的事后分析则进一步评估了FEVER研究受试者的血压变异性对心血管转归的影响。

FEVER研究简介

FEVER研究是我国研究者进行的一项大规模多中心、前瞻性、平行组设计高血压治疗随机对照试验（RCT），旨在比较接受小剂量钙拮抗剂（CCB）联合小剂量利尿剂与单用小剂量利尿剂降压治疗的高血压患者卒中和其他心血管事件的发生率；同时评估达到较对照组更低的血压水平而产生的极小血压差异对心血管预后的影响。

结果显示，至2004年研究共随访31842患者-年，与安慰剂相比，应用非洛地平患者的血压显著降低（138.1/82.3 mmHg对141.6/83.9 mmHg），主要终点致死和非致死性卒中事件发生率降低27%（P=0.001）、次要终点所有心血管事件发生率减少27%、心血管死亡率下降32%、全因死亡率下降31%（图1）。在整个研究期间，两组平均SBP/DBP的差距维持在4/2 mmHg，证实非洛地平缓释片进一步降压至指南推荐值（＜140/90 mmHg）可显著降低心血管事件风险（J Hypertens 2005,23:2157）。

图1 非洛地平有效减少心脑血管事件风险

随后陆续公布的亚组分析结果使FEVER研究不断引发相关领域研究者的关注。2011年发表在欧洲心脏杂志（Eur Heart J）的亚组分析评价了不同心血管危险因素对血压和终点事件的影响。证据显示，非洛地平缓释片有效降低中国高血压患者的MACCE风险，并获得了2013欧洲高血压学会/欧洲心脏学会（ESH/ESC）指南的肯定和引证。以非洛地平缓释片为基础的治疗方案仅降低4/2 mmHg血压值就带来了心血管事件、心血管死亡和全因死亡减少约2/3的获益，且获益人群包括低危和老年患者，因此ESH/ESC指南推荐<140/90 mmHg的目标血压以更有效降低卒中和心血管事件风险。

FEVER最新事后BPV分析结果

ESH 2015年会公布的FEVER研究事后分析评估了我国高血压患者随访期间的血压变异性（BPV）与主要心血管转归之间的关系。研究记录了随访6个月至研究结束期间每次随访（visit-to-visit）的BPV参数，包括标准差（SD）、变异系数（CV）、平均真实变异度（ARV）、独立于均值的变异（VIM）以及最高最低血压差（MMD）。采用Logistic回归模型和Cox比例风险模型计算与收缩压和舒张压的SD、CV、ARV、VIM及MMD相关的心血管事件发生率，同时计算血压水平、BPV和其他参数对心血管风险的预测效能。

研究表明，无论是收缩压还是舒张压，研究观察的5个BPV参数（SD、CV、ARV、VIM和MMD）均与心血管事件显著相关。。总体预测效能分析显示，除年龄、性别等因素外，治疗末收缩压、舒张压、ARV、SD、收缩压VIM、治疗方案、收缩压CV以及总胆固醇等均为卒中发生的重要预测因素；而治疗末期收缩压和舒张压、治疗方案、基线舒张压、总胆固醇、ARV和CV则为心血管疾病发生的重要因素（图3）。

图2 卒中事件的危险因素预测效能

图3 心血管事件的危险因素预测效能

降压达标及减小BPV的意义

BPV是指一定时间内血压波动的程度，通常用特定时间段测量血压读数的SD或CV（SD/平均值）来表示。近年，研究者逐渐认识到血压波动的重要意义。除降压幅度外，BPV也是卒中和心血管风险强有力的预测因素。平稳、持久降压、有效改善BPV可能带来更多心脑获益。ASCOT研究的BPV分析显示，长时BPV可预测心血管风险，当BPV增大时，心血管风险较高；而CCB可显著减小长时BPV，或优于β受体阻滞剂等降压药物，这在一定程度上解释了CCB在预防MACCE方面的显著获益。

针对RCT的事后分析并非试图对某一问题得出确定的答案，而是期望寻找一些线索，为后续研究提供一些启示。FEVER研究的事后分析显示，对于我国高血压患者，随访BPV对心血管转归有一定的影响。毋庸置疑，血压水平本身是更重要的卒中和心血管危险因素，降压治疗和血压达标与心血管事件的相关性更加密切。然而，我们在强调血压达标和血压下降本身获益的同时，应进一步关注降压治疗的稳定性和长期坚持治疗，即不仅要血压达标，更需要长期、持续的血压达标。我国社区老年人群是卒中和心血管病的高发人群，老年高血压患者存在血压波动大、昼夜节律异常等特点，降压达标率低、平稳降压难度较大，因此该事后分析结果对老年人群的血压管理也有重要的参考意义。

长时血压变异不仅受到药理学特性的影响，在很大程度上也与患者对治疗的依从性相关。合理应用药物在有效控制血压、实现降压达标的前提下，选择血药浓度稳定、降压作用持续、血管选择性高、能够有效控制24小时血压并且长期服用耐受性好的药物，对改善BPV，实现降压治疗的更多获益有十分重要的意义。研究证实，非洛地平缓释片有效促进患者血压达标的同时，能够控制血压的长时变异性，从而实现减少心脑血管事件、尤其是降低卒中发生率的获益，是符合我国高血压人群、尤其老年高血压患者降压需求及个体化治疗策略的药物。

小结

FEVER研究和相关亚组分析不仅奠定了降压达标对我国患者心脑血管获益的循证基石，也成为国际大型荟萃分析和指南制定的重要依据。FEVER研究最新事后分析证据显示，BPV也是我国高血压患者预后的重要预测因素，随访的血压波动与卒中事件的风险显著相关。以非洛地平缓释片为基础的小剂量、多药联合治疗方案能够实现血压逐步达标、平稳降压和心脑血管事件获益，尤其是非致死性和致死性卒中方面的获益；其治疗依从性佳，适用于我国低危和老年患者。