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作者:黄从新(武汉大学人民医院) 吴钢(武汉大学人民医院)
心房颤动（房颤）是临床上最常见的快速性心律失常之一。据不完全统计，中国大陆大约有700万房颤患者，美国大约有200万房颤患者。房颤的发病率增长迅速，从1985至1999年，全美因房颤住院的患者几乎上升了3倍，我国部分地区1999 ~2001年间房颤占同期心血管住院病人比例呈逐年上升趋势，平均为7.9％。房颤可致栓塞、心力衰竭等不良后果，使患者生活质量降低、死亡率升高，此一直是心血管领域研究的热点和难点。近年来，对房颤的研究，包括房颤的发生机制、治疗策略都有了长足进展。
1 房颤机制的研究及展望
关于房颤发生机制的研究，基本可以分为三个阶段：1、假说阶段；2、心肌重构研究阶段；3、临床研究阶段。后两个阶段是形成房颤机制当代认识的重要时期。
从上世纪20年代开始，先后提出了多发子波假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动学说、自旋波假说等，这些假说的特点是：1、主要是基于动物模型的研究；2、试图从比较宏观的角度阐明房颤发生的机制。后来的研究也证实，这些假说都有其可取之处，有的甚至对临床治疗产生了深远影响，比如多发子波假说，Cox等依据其创建了外科迷宫术，Swartz等据此提出了心房的线性消融术（仿迷宫术），且取得了一定的成功。但总的来说，各种假说都只反映了房颤发生、发展中的一部分现象，窥一斑而未见全豹。
从上世纪90年代开始，房颤机制研究进入心肌重构研究阶段，这一阶段的研究仍以动物实验为主，部分学者使用房颤患者的心房肌组织或心耳组织进行研究，其特点是比较重视微观领域。综合国内外文献及本中心的研究发现，其主要 成果为：1、心房结构重构。发现心房肌细胞超微结构的改变和心肌间质纤维化、胶原纤维重分布等，可能导致局部心肌电活动传导异常，使激动传导减慢、路径曲折，从而促进房颤的发生和维持；2、心房电重构。以Wijfells提出的“房颤诱发房颤（atrial fibrillation begets atrial fibrillation）”为代表，发现房颤时心房肌有效不应期（effective refractory period，ERP）缩短，ERP不均一性和ERP频率适应不良，这些电生理改变导致房颤更容易维持；3、心房电重构的离子通道重构及分子机制。离子通道的变化是心房电重构时ERP改变的基础，而导致离子通道变化的因素是多方面的，心房肌肥大或纤维化、通道基因表达、基因突变等都是重要原因。这一阶段的研究明确了房颤时心房肌结构和电生理变化的微观特点，认识到房颤发生不是简单的折返机制或局灶机制，可能涉及到心肌结构、心肌间质、连接蛋白、离子通道的结构、离子通道电流、神经体液调节等诸多方面，为第三阶段提出 “心房基质”的概念提供了理论基础。其缺点是过于微观，在细胞水平或蛋白水平取得的研究成果虽然可以解释很多电生理现象，但不能把握房颤发生的总体状况，对临床治疗缺少指导。
第三阶段是临床研究阶段。这一阶段的特点是对房颤机制的研究密切结合临床电生理发现，既解释临床电生理现象，又指导临床治疗（主要是经导管射频消融）。该阶段的起点是Haissaguerre等对阵发性房颤患者进行腔内电生理检查发现，肺静脉及心房的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致房颤的发生，消融这些异位兴奋灶可以有效根治房颤，使人们认识到肺静脉在房颤发生中的重要性。笔者进一步假设所有的入心大静脉都可能与房颤发生有关，通过大量的基础和临床研究，发现入心大静脉内有肌袖，肌袖内含有起搏细胞，后者可自发产生电活动，这些电活动可以以很快的频率（可高达每分钟几百次）传入心房并驱动心房的电活动，由于入心静脉-心房连接处心肌排列呈高度各向异性，或心房存在电生理的不均一性，则房颤很容易发生；如果入心静脉内的异位激动本身即为颤动，则心房更易发生颤动。临床研究也证实隔离肺静脉（必要时隔离上腔静脉、冠状静脉窦等入心大静脉）可以根治部分房颤，尤其是阵发性房颤。迄今为止，房颤消融经历了肺静脉内点消融、环形消融、节段性肺静脉电隔离、环肺静脉消融等术式，也出现了心房复杂碎裂电位（CFAE）消融、神经节丛消融、转子消融等术式，专家共识仍认为，肺静脉电隔离是房颤消融的基石。
由于单纯针对肺静脉的消融对持续性和永久性房颤的成功率不高，所以人们再次意识到心房在房颤发生中的重要性，由此提出心房基质的概念，并认为房颤存在“触发”和 “维持”机制。肺静脉和心房内的局灶激动是房颤的触发和启动因素，房颤发生逐渐增多及时间延长，由阵发性逐步转为持续性，是由于心房基质的改变。到了慢性房颤阶段，基质使房颤不依赖于异位兴奋灶而自我维持。目前尚没有专家对心房“基质”这一概念做出精确的定义，笔者认为可以理解为前文提到的心肌重构的各种改变。
第三阶段的研究有效借鉴了既往各种假说，容纳了心肌重构研究阶段的重要成果，且密切结合临床，推动了经导管射频消融的快速发展。但仍然存在下列问题：1、心房基质应该如何科学定义？如果笼统地理解为整个心房肌的重构，则失去了对关键部位进行干预的可能。如果有关键部位，在哪里？笔者对心房的重要结构如界嵴、Marshall韧带、冠状静脉窦等部位的解剖及电生理进行了研究，初步发现其在房颤发生中的作用，但房颤的维持机制可能不仅限于此，有待更深入的研究。2、心房基质以何种方式使房颤得以维持？其综合电生理表现是怎样的？如：驱动房颤持续发生的关键部位是复杂碎裂电位、主频传导区还是主导折返环？或者说就是神经节丛？这是下一步研究的重点！
2 房颤治疗的进展及展望
当代房颤的治疗取得了丰硕的成果，主要表现在：1、明确了节律控制优于频率控制（控制心室率）；2、明确了预防血栓栓塞的重要性，研制出了新型抗凝药物，推进了左心耳封堵的研究；3、经导管射频消融取得了快速发展并促进了房颤机制的研究。
2.1控制心室率与节律控制
控制心室率与控制节律各有优缺点。控制心室率的优势是1、容易达到治疗目标；2、住院率低，患者可以在门诊随访，调整用药；3、药物副作用相对较少，患者依从性好。节律控制的优势是：1、房颤是死亡的独立危险因子，导致死亡率上升，节律控制可以提高生存率；2、恢复生理状态，可以改善心房功能；3、消除症状，提高生活质量和运动耐量；4、减少中风的危险，可以停止抗凝治疗，降低医疗费用。从理论上讲，恢复窦性心律可使患者获益更多，但多项临床研究显示在死亡率、生活质量等方面，两种策略无显著差异。为什么会出现如此结果？分析认为，主要是由于节律控制组的患者反复使用抗心律失常药物（AAD）复律或维持窦律，AAD的副作用抵消了窦性心律在治疗组所带来的益处，研究者发现许多接受心律平或胺碘酮治疗的患者由于药物的副作用或无效而中途停药，至研究结束时这些患者仍处于房颤状态、而非窦性心律。在后续AFFIRM研究中，研究人员则考虑到实际接受治疗的情况（on-treatment analysis）、窦性心律与死亡率之间的关系，结果发现对于维持窦性心律的患者，在排除其它影响因素后，死亡风险明显降低。由此可以认为，维持窦律的策略优于控制心室率，但是目前缺乏既能有效维持窦律，又无严重副作用的AAD。胺碘酮、心律平、普罗帕酮等III类或I类药物均因副作用而不能长期应用。新研制的决奈达隆虽然初期研究取得了较好效果，但因增加房颤合并心衰患者的死亡率而临床应用受到限制。所以，目前就AAD治疗房颤而言，主要是“姑息”治疗，以缓解症状为主。
2.2 房颤患者预防血栓栓塞治疗
流行病学调查显示，房颤是卒中的独立危险因素，房颤导致脑卒中、外周血管栓塞具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。研究证实，非瓣膜病性房颤患者发生脑卒中的危险性是无房颤患者的5～7倍；房颤合并瓣膜病时，脑卒中发生例比窦性心律者高17倍。这导致人们对房颤的抗凝治疗产生了足够的重视。上世纪80年代后期至90年代初，国外相继开始了大规模、随机对照的临床试验，评估华法林抗凝治疗预防患者发生缺血性脑卒中的疗效。结果发现华法林可有效地预防房颤导致的栓塞，其效果远远优于阿司匹林。目前各指南对此有较为明确的推荐，即根据CHADS2或CHA2DS2-VASc评分评估房颤患者的栓塞风险，CHA2DS2-VASc评分为0分时，患者不需要进行抗凝治疗；CHADS2 评分0-1分或CHA2DS2-VASc评分1时，可选择阿司匹林或者华法令； CHADS2 评分或CHA2DS2-VASc评分≥2时，则推荐使用华法令。使用华法令时国际正常化比率(INR)应维持在2.0～3.0，而换瓣术后的患者INR应维持在2.5以上。已接受抗凝治疗的患者应定期评估其抗凝需要以及抗凝药物的使用剂量。推荐开始每周检测INR，稳定后改为每月定期检测。正确使用华法林进行抗凝大幅度降低房颤患者卒中发生率，其缺点是治疗剂量范围窄、有出血并发症，需定期监测INR，患者依从性较低。我国目前华法林使用严重不足，是今后亟需改进的地方。
房颤抗凝治疗的近期进展是新型抗凝药物的研发。针对华法林的缺点，人们研制出不需监测INR，相对安全的新型抗凝药物。新型抗凝药按作用机制分为两大类：直接凝血酶抑制剂（达比加群）和口服Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班）。RE-LY、ROCKET-AF、 ARISTOTLE等大型临床研究已表明新型抗凝药物预防卒中的作用不劣于或优于华法林，且更安全、方便、耐受性较好，而严重出血（主要是颅内出血）风险更低。因此，2012年ESC房颤指南更新提高了非瓣膜性房颤患者新型口服抗凝剂预防卒中的推荐级别，与华法林相同，均为IA类。达比加群还成为唯一被推荐用于房颤复律前后抗凝的新型抗凝药物。
房颤患者预防血栓栓塞的另一个进展是左心耳封堵。左心耳被认为是房颤患者血栓形成的主要部位，非瓣膜性房颤患者左房血栓90％以上存在于左心耳；即使恢复窦律，左心耳收缩顿抑，仍有可能形成血栓。手术切除或者封堵有可能减少脑卒中的发生。2012年 ESC房颤治疗指南推荐对于长期口服抗凝剂有禁忌的高卒中风险的患者，可以考虑经皮介入性左心耳封堵术（Ⅱb B）；对于行开放性心脏手术的患者，可以考虑手术切除左心耳（Ⅱb C）。目前，经皮左心耳封堵术已经在我国开展，虽然例数不多，但取得了初步的效果，其远期效果及安全性尚须临床研究加以证实。
2.3 经导管消融治疗房颤
导管消融是近二十年来房颤研究领域进展最快，也是最有希望根治房颤的方法。多项临床研究显示，在窦律维持、生活质量等方面，导管消融治疗房颤优于AAD治疗。导管消融的经历了或出现了多种术式，基本上可以分为两类：1、以肺静脉为主要靶点的术式，包括肺静脉点消融、环形消融、肺静脉节段性电隔离和环肺静脉电隔离等。2、不以肺静脉为主要靶点的术式。包括神经节丛消融、CFAE消融、转子消融等。
现在各中心绝大多数采取是以肺静脉为靶点的术式，最广泛应用的是环肺静脉电隔离及其扩展术式。该术式是在肺静脉前庭即肺静脉-左心房连接处环绕左侧、右侧肺静脉行环形消融，达到肺静脉电隔离，再根据情况加做辅助径线，如二尖瓣峡部线、左房顶部线、右房峡部线等，并根据需要干预其他入心静脉如上腔静脉。该术式的治疗效果较好，对阵发性房颤患者，即使不加辅助径线，首次成功率也在80％以上；对于持续性房颤，首次成功率在60-80％。环肺静脉电隔离既根除了房颤的触发机制--即肺静脉异位兴奋灶对心房的驱动作用，又通过辅助径线干预了心房基质，所以有较高的成功率。但由于心房基质在房颤中的作用不甚明确，房颤的维持机制没有得到完全阐明，所以仍然需要进一步深入研究。
不以肺静脉为靶点的术式中，神经节丛消融由于神经节丛分布区域不易框定，操作较为困难，实际并未在临床应用。CFAE消融方法由Nademanee于2006年提出，是在房颤或窦律节律下，通过CARTO系统或Ensite3000记录并消融所有的CFAE，初期报道的成功率达91％以上，该术式可以作为环肺静脉电隔离的辅助术式。转子（rotors）消融是新近提出的消融方法。Jalife等认为，在慢性房颤或某些阵发性房颤患者中，房颤可能由多个折返环参与，但仅有一个或数个被称为主导折返环或称母环，以转子的形式在心房内传播，在传播过程中遇到各种功能或解剖障碍碎裂为更多的子波，形成所谓颤动样传导而表现为房颤。最近， Narayan等使用一种新型的电标测系统来标测房颤转子来指导房颤消融。该系统使用2个64极网篮电极，网篮直径48或60mm，电极间距为 4-6mm，在左、右心房对自发或诱发的房颤进行多点同步标测，并应用计算机将电活动信号进行后处理，系统自带的软件可以自动分析标测记录的电位，找到房颤维持的 “根源”--快速放射状传导的局灶电激动或快速折返的局部转子（focal impulse and rotor modulation，FIRM），结合三维标测技术定位并消融转子。针对转子消融的临床试验（CONFIRM研究）发现97％的患者存在房颤转子（70％）和局灶激动（30％），转子消融组86％患者AF终止或心室率减慢，而传统消融组仅为20％。转子标测和消融可能是干预心房基质的有效方法。如果进一步的临床试验能证实其疗效，则为持续性房颤乃至永久性房颤的根治带来了曙光。
参考文献
1.黄从新，吴钢。心房颤动的机制。中华心律失常学杂志，2008,12:150-153.
2. 黄从新，陈新。用心电生物学的理念和方法研究心房颤动。中华心律失常学杂志，2010,14:325-327.
3. Wu G, Huang CX, Tang YH, et al. Changes of IK,ATP current density and allosteric modulation during chronic atrial fibrillation. Chin Med J, 2005, 118:1161-1166.
4. Chen YH, Xu SJ, et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science, 2003, 299: 251-254.
5.Wijfells MCEF, kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically umented goats. Circulation, 1995, 92: 1954-1961
6.Liu J, Huang CX, Bao MW, et al. Ectopic activity induced by atrial pressure in rabbit pulmonary vein in vitro. Chin Med J, 2005, 118: 1210-1213.
7.Liu J, Huang CX, Jiang Hong, et al. Characteristics of hyperpolarization-activated inward current in rabbit pulmonary muscle sleeve cells. Chin Med J, 2005,118(23):2014-2019.
8.Pappone C, Rosanio S, Oreto G, et al. Circumferential ablation of pulmonary vein ostia. A new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation, 2000, 102: 2619-2628.
9.Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Circulation, 2006, 114:700-752.
10.Nademanee K, Schwab M, Porath J, et al. How to perform electrogram-guided atrial fibrillation ablation. Heart Rhythm, 2006, 3: 981-984.
11.Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med, 2008, 19, 358(25):2678-2687.
12.Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007, 146: 857-867.
13.Calo L, Lamberti F, Loricchio ML, et al. Left atrial ablation versus biatrial ablation for persistent and permanent atrial fibrillation: a prospective and randomized study. J Am Coll Cardiol, 2006, 47:2504-2512.
14.Traykov V, Pap R, Sághy L, et al. Frequency Domain Mapping of Atrial Fibrillation - Methodology,Experimental Data and Clinical Implications. Current Cardiology Reviews, 2012, 8, 231-238.
15.Wilber DJ, Pappone C, Neuzil P, et al. Comparison of antiarrhythmic drug therapy and radiofrequency catheter ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation: a randomized controlled trial. JAMA, 2010, 303(4): 333–340.
16.Reynolds MR, Walczak J, White SA, et al. Improvements in symptoms and quality of life in patients with paroxysmal atrial fibrillation treated with radiofrequency catheter ablation versus antiarrhythmic drugs. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2010, 3(6):615-623.
17.Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation--developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012, 14(10):1385-1413.
18.Calkins H, Kuck KH, Cappato R, et al. 2012 HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: recommendations for patient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, definitions, endpoints, and research trial design: a report of the Heart Rhythm Society (HRS) Task Force on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation. Heart Rhythm,2012, 9(4):632-696.
19.Weerasooriya R, Khairy P, Litalien J, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation: are results maintained at 5 years of follow-up? J Am Coll Cardiol, 2011, 57(2):160-166.
20.Narayan SM, Krummen DE, Shivkumar K, et al. Treatment of Atrial Fibrillation By The Ablation Of Localized Sources:The Conventional Ablation for Atrial Fibrillation With or Without Focal Impulse and Rotor Modulation (CONFIRM) Trial. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(7): 628–636.
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