郑强荪：血管迷走性晕厥的药物治疗及有效性判断

　　晕厥是一种症状，为短暂的、自限性的意识丧失，常常导致晕倒。晕厥的发生机制是短暂脑缺血，发生较快，随即自动完全恢复。有些晕厥有先兆症状，但更多的是意识丧失突然发生，无先兆症状。通常随着晕厥的恢复，行为和定向力也立即恢复。据Framingham研究显示，入选男性2336人、女性2873人，随访26年后，男性发生率为3％，女性发生率为3.5％，75岁以上的老年人发生率为6％。

　　晕厥是一个严重的临床问题。美国每年新发晕厥50万例，有17万例反复发作晕厥，其中7万例反复发作且原因不明;3％的急诊患者是因为晕厥就诊，占整个住院患者的1％～6％。器质性心脏病是晕厥患者猝死和总病死率的主要危险因素。20世纪80年代的研究显示心源性晕厥的1年病死率为18％～33％，非心源性晕厥为0％～12％，不明原因的晕厥为6％。此外，晕厥严重影响生活质量，73％的晕厥患者感到焦虑、抑郁，71％的晕厥患者必须做出日常生活改变，60％的晕厥患者不能驾驶，27％的晕厥患者不得不改变工作。按晕厥的病因，晕厥可分为5大类: 1. 神经介导的反射性晕厥；2. 直立性晕厥；3. 原发于心律失常的晕厥；4. 器质性心脏病或心肺疾病；5. 脑血管性晕厥。

一、血管迷走性晕厥诊疗现状

　　血管迷走性晕厥（VVS）属于神经介导性晕厥，是最常见的晕厥类型。它以反射性血管舒张和（或）心动过缓间断发作为主要特征，以短暂并可知自行恢复的大脑供血不足和意识丧失为主要表现。它的长期预后一般较好，但晕厥频繁发作则可造成患者极大的心理困扰和身体机能下降，严重影响生活质量。除此之外，还经常引起跌倒相关的创伤。

　　对于VVS诊断，初步评估要明确是否是晕厥造成的意识丧失；是否存在心脏病；病史中有无重要的有助于诊断的临床特征。对于有下列临床特征要怀疑VVS：无心脏疾病；晕厥病史；不愉快的视觉、听觉、气味刺激或疼痛之后；长时间站立、或处于拥挤、闷热环境中；伴有恶心，呕吐；在进餐过程中或进餐后；发生于头部旋转，颈动脉窦压迫（如肿瘤、剃须，衣领过紧）；劳力后等。

　　此外，还需进行心脏检查和神经介导相关检查。在心脏检查中，超声心动图、持续心电图监测、负荷试验、电生理检查和植入式心电事件记录仪的意义最大。在神经介导相关检查中，倾斜试验、颈动脉窦按摩和植入式心电事件记录仪的意义最大。对于VVS来说，直立倾斜试验更为重要。

　　倾斜试验有助于诊断神经介导性晕厥，但是其敏感性、特异性、诊断标准和重复性存在很大问题，敏感性和特异性与检查方法有密切关系。敏感性26%～80％，特异性约90％。倾斜试验阴性的患者如果没有心肌缺血或器质性心脏病的证据，神经介导的晕厥的可能性很大。

　　倾斜试验推荐方法：

　　1. 倾斜试验前无输液者卧位至少5分钟，有输液者至少20分钟；

　　2. 倾斜角度60～70°；

　　3. 被动倾斜时间20～45分钟；

　　4. 如果基础倾斜试验结果为阴性时，静脉应用异丙肾上腺素或舌下应用硝酸甘油作为激发药物。药物试验时间为15～20分钟；

　　5. 异丙肾上腺素的剂量1～3 μg/min，使平均心率增加20％～25％，用药时不必将患者放回仰卧位；

　　6. 直立位舌下硝酸甘油喷雾剂固定剂量为400 μg；

　　7. 试验终点为诱发晕厥或完成试验过程包括药物诱发，出现晕厥发作为试验阳性。

　　倾斜试验出现迷走反射症状至意识丧失一般需要3分钟或更短的时间，当收缩压低于90 mm Hg会出现先兆晕厥，低于60 mm Hg出现晕厥。所有倾斜试验诱发的晕厥均有前驱症状，一般前驱症状出现1分钟后发生晕厥。在前驱症状阶段血压显著下降，血压下降前常有心率降低，而开始阶段心率降低常不明显。

　　根据倾斜试验反应，将VVS分为3型，即混合型、心脏抑制型、血管减压型。

　　1型（混合型）：晕厥时心率减慢但心室率不低于40 bpm或低于40 bpm的时间短于10秒伴有或不伴有时间短于3秒的心脏停搏，心率减慢之前出现血压下降。

　　2A型：心脏抑制但无心脏停搏，心率减慢，心室率低于40 bpm，时间超过10秒，但无超过3秒的心脏停搏，心率减慢之前出现血压下降。

　　2B型：伴有心脏停搏的心脏抑制，心脏停搏超过3秒，血压下降在心率减慢之前出现或与之同时出现。

　　3型（血管减压型）：晕厥高峰时心率减慢不超过10％。

　　VVS患者的治疗目标是预防症状复发和相关的损伤及改善生活质量。对一般患者采取包括健康教育等确保发作时安全的基础治疗即可，单次发作的晕厥和高危作业时未发生过晕厥的患者不必治疗，而对高危患者或频繁发作的患者则需要进一步治疗，进行治疗之前评估心脏抑制和血管抑制在晕厥中的作用至关重要，这直接决定治疗方案。其治疗的原则如下：

　　1. 评价血管迷走神经性晕厥的危险性和预后。

　　2. 尽量避免诱发因素，降低潜在的诱发因素（如情绪激动）以及避免引起情境晕厥的诱因。

　　3. 调整或停用降压药。

　　4. 起搏治疗心脏抑制型和混合型颈动脉窦过敏综合征。

　　5. 直立性晕厥可以通过补充盐增加血容量、运动训练或头部抬高倾斜睡眠（>100°）改善症状。

　　6. 血管迷走神经性晕厥的患者可以进行倾斜训练。

　　7. 血管迷走神经性晕厥的患者应进行等长运动锻炼等物理疗法。

　　8. 心脏抑制型血管迷走神经性晕厥，发作频率>5次／年或严重创伤或事故、年龄>40岁，应植入起搏器。

　　9. β受体阻滞剂无效，相反能加重某些心脏抑制型患者的心动过缓。

　　对于VVS治疗，ESC2009晕厥指南建议：患者教育与物理训练是Ⅰ类适应证；起搏治疗针对部分亚组人群是Ⅱa类适应证；药物只有米多君是Ⅱb类适应证；β受体阻滞剂是Ⅲ类适应证。

二、血管迷走性晕厥的药物治疗

　　在VVS的药物治疗存在许多争议，也是近年来重要的进展和将来进一步需要明确的问题。VVS药物治疗主要针对于反复发作且发作前无任何先兆症状和／或症状严重者。常用药物有以下几类：β受体阻滞剂；α₁受体激动剂；5－羟色胺再摄取抑制剂；皮质类固醇激素；α₂受体激动剂；胆碱能受体抑制剂：丙吡胺；腺苷受体抑制剂：茶碱。下面将对其有效性进行逐一评价。

　　1. β受体阻滞剂

　　β受体阻滞剂被用于治疗VVS患者主要是基于这样的假设：当回心血量减少时，心室和心房的收缩增强，使心脏机械性牵张刺激感受器过度受刺激，并由C纤维将刺激信号传入大脑，兴奋副交感神经中枢，产生反射性的外周血管舒张和（或）心跳减慢，造成短暂的血压减低和大脑供血不足，引起晕厥或晕厥的反应；β受体阻滞剂可通过减弱心室肌肉收缩，从而减低对这些机械性刺激感受器的刺激，但这样的假设并没有得到证实。除此，β受体阻滞剂可通过β₂肾上腺素能受体的阻断防止肾上腺素引起的动脉舒张，这种效应也可能有助于减少晕厥发生。

　　早期β受体阻滞剂为防治VVS一线药物，但随后的随机对照试验中β受体阻滞剂无明显疗效，特别是POST I结果彻底否定了β受体阻滞剂。美托洛尔预防VVS研究（Prevention of Syncope Trial，POST）为一随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，观察一年；208例VVS患者，晕厥评分＞2，倾斜试验阳性；根据年龄是否大于42岁来对其随机分层；108例接受美托洛尔（25～200 mg/d）、100例安慰剂；终点：首次晕厥复发；共75例患者发生过一次晕厥；年龄及诱发倾斜试验阳性所需异丙肾上腺素剂量都不能预测美托洛尔的益处。

　　此外，β受体阻滞剂的负性心律和房室结阻滞作用可加重晕厥，故ESC最新指南将其列为Ⅲ类适应证。总之，β受体阻滞剂不被最新指南所推荐；不应作为非选择性的、频繁VVS患者的一线药物治疗，其很可能无效，证据水平良好；在＞42岁患者可能有效，证据水平弱。

　　2. α₁受体激动剂

　　米多君是惟一被ESC指南列为治疗VVS适应证的药物，它及其活性代谢产物均属于外周血管α₁受体激动剂。通过刺激动脉和静脉的α₁肾上腺素能血管收缩的受体，α₁肾上腺素能激动剂可改善因外周交感张力降低所致的静脉蓄血及血管抑制，从而减少低血压和血管迷走性晕厥的发生。由于米多君不能通过血脑屏障，所以它没有常见于其他α₁激动剂的中枢神经系统反应，包括焦虑、易怒和失眠等。

　　数个临床试验已经证实了米多君预防VVS或神经介导性晕厥有效性，主要包括Ward（1998）、Perez-Lugones（2001）、Kaufmann（2002）、Qingyou（2006）所进行四个临床实验。其中Qingyou临床实验随访时间最长，为42个月，入选26名儿童，一年内至少有三次VVS发作，根据倾斜试验结果将受试儿童服用相应剂量的米多君（1.25～2.5 mg，bid），与传统饮食治疗组和体位训练治疗组进行比较。米多君组和对照组的临床复发率分别为20％和80％。

　　目前已证实米多君起效快，中短期治疗有效，而对是否建议偶尔发生晕厥的患者长期使用米多君尚有不同意见，但采用“pill in the pocket”的策略，在处于可诱发VVS 的情境之前使用单剂米多君预防晕厥出现的做法是合理的。

　　总之，被ESC指南列为Ⅱb类推荐；对于难治性的VVS 患者，特别是年轻患者并且通过一般治疗和物理训练不能纠正可使用，证据水平较强；米多君应用前景被最新相关临床试验所鼓舞，但需要更有力的大样本试验来证实。

　　3. 5－羟色胺再摄取抑制剂（SSIRs）

　　5－羟色胺再摄取抑制剂（SSIRs）是VVS治疗另一发展方向，其通过阻断突触间隙5－羟色胺重摄取，使突触后膜5－羟色胺受体密度下调，降低5－羟色胺的反应，从而减轻VVS发作时的血管扩张和心动过缓。

　　Di Girolamo等1996年入选68例VVS病人，使用SSIRs氟西汀，与安慰剂相双较，随访6个月，得出阳性结果，证明氟西汀有效性。但Theodorakis等（2006）入选96名患者随机双盲安慰剂对照试验显示氟西汀、心得安和安慰剂的疗效相同，虽然多重比较分析发现氟西汀可以改善患者的生活质量，并减少晕厥和晕厥先兆的发生。因此，关于SSRIs治疗血管迷走反射晕厥的依据仍是含混晦涩的。总之，对于频繁晕厥的患者可使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，其疗效有争议，证据水平中等；对于标准治疗无效的、不能耐受、有禁忌证可考虑使用SSIRs；对于合并焦虑、抑郁、疼痛的病人可能更为有效。

　　4. 皮质类固醇激素

　　氟氢可的松是一种具有盐皮质激素活性的皮质类固醇，它增加肾脏重吸收钠、增加血容量；降低压力感受器敏感性；抗迷走神经。有些报道显示儿童服用氟氢可的松后晕厥及先兆晕厥的次数明显减少。但Salim等2005年发表于JACC的随机双盲安慰剂对照试验发现使用氟氢可的松儿童症状反而比对照组多。

　　总之，对于非选择性VVS病人，现有证据表明氟氢可的松并不能显著降低晕厥的发生；对于VVS亚组人群的结果需要等待POSTⅡ结果的公布；短期使用安全性较好，若无禁忌，可对频繁有症状的患者作用氟氢可的松，疗效有争议，证据水平较弱。

　　5. 其它药物

　　目前治疗VVS的药物除上述几种之外，还有下列药物，但相关临床试验的证据不多，目前认识如下：

　　（1）α₂肾上腺素能拮抗剂（育亨宾）：对于难治性晕厥的患者可使用育亨宾，其疗效有争议，证据水平较弱；

　　（2）胆碱能受体抑制剂（双异丙吡胺）:对于一般治疗无效的年轻VVS患者可考虑使用双异丙吡胺，其疗效有争议，证据水平较弱；

　　（3）腺苷受体抑制剂（茶碱）：对于一般无效VVS患者可考虑使用茶碱，其疗效有争议，证据水平中等。

三、结语

　　虽然对于VVS的治疗，药物及物理治疗效果差且难以持久、起搏器治疗缺乏充分证据，缺乏有效的药物及药物适宜亚组人群的判断是当前最大的挑战，但另一方面，对于多数的VVS患者，确立信心、认识和规避诱因，在出现晕厥先兆时进行对抗压力动作已是足够。如果无禁忌证，增加水盐的摄入可作为一线治疗。对于难治性或频繁发作的VVS患者，在上述这些比较保守的措施基础上，可以尝试药物干预。β受体阻滞剂已被临床实验否定，并被指南所确认。α₁受体激动剂和5－羟色胺再摄取抑制剂（SSIRs）是目前最有希望两类药，前者适宜于年轻的病人，后者适宜于合并焦虑、抑郁、疼痛的病人，但是这两类药仍然缺乏长期、大规模随机双盲临床试验的证据，所以必须注意其在使用时的长期的有效性和安全性。