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2016年1月5日，清华大学生命科学馆143报告厅，座无虚席，130多位来自全国各地的研究者、企业家和政府媒体人士参加了热心肠先生和小伙伴们组织的青年沙龙，另外，在线视频直播QQ群有近300人进入。 此刻，请容许我小嘚瑟一下： 这个主要只是通过我的公众号宣传和组织的沙龙，火爆得不得了，这或许是对我过去半年多好好写科普最大的认可。 谢谢肠粉们对我的支持，无以为报，我以后一定写更多更好的文章！ 我们记录了青年们精彩的发言，今天一早我就拿到了速记文件，发给分享者校对。 第一个校对完成的是解放军总医院（301医院）南楼消化内科的文军宝。军人效率就是高，赞！ （隔空向另外五位分享的青年吼一声：快点校对完成，大家等着看哪！） 所以今天先分享文医生的精彩发言：粪菌移植（FMT）在肠道疾病中的应用进展。 文军宝，北京301医院南楼消化内科主治医师 南方医科大学（原第一军医大学）医学硕士，中国人民解放军总医院（301医院）医学博士。专长：消化系统常见疾病诊治，尤其肠道相关疾病，如肠易激综合征、肠炎、肠道血管疾病、肠道息肉、大肠癌的筛查及早期诊治等。 硕士期间，师从姜泊教授（原南方医科大学消化科主任，现清华长庚医院消化科主任），主要研究：大肠癌的早期诊断和治疗。 博士期间，师从吴本俨教授（现301医院南楼消化科名誉主任），主要研究：胃癌早期诊断和治疗、肠道菌群分析。 （以下是速记稿，已经文医生校对） 前面几位讲者的演讲都很精彩，从基础研究，包括肠道微生态以及口腔微生物，以及基因测序方面都做了很深入的讲解，我在下面也是收获很多。 我们都知道，肠道微生态失衡跟很多疾病都有密切的关系，保持肠道微生态的平衡，对于维持机体健康的状态，以及很多临床疾病的诊断和治疗，都有十分重大的意义。像肠道微生态的产品，包括益生元或者是益生菌，无论是一些饮料，或者一些功能性食品，还是药品，在我们的临床和生活当中，都已经得到了广泛的应用，也取得了很好的治疗效果。 但是对于某些特殊的患者，比如说患者已经存在严重的肠道微生态失衡的话，我们给他补充一种或者几种益生菌制剂，在临床上往往难以取得一个十分满意的治疗效果。 因此对于“非常人”，我们也得想一些非常规的招数。所以近年来，人们将目光逐渐转向了粪菌移植。说得通俗一点的话，就是“将拉出去的东西再给吃回来”，从而达到改善临床症状和治疗疾病的目的。 所以接下来，跟大家分享一下“粪菌移植在肠道疾病中临床应用的相关进展”。 先看这张图，可以看到肠道微生态跟很多全身的疾病都有密切的关系，包括我们消化系统的疾病，还有内分泌系统，比如说肥胖，比如说胰岛素抵抗、二型糖尿病，以及非酒精性脂肪性肝病，甚至包括心血管系统疾病，以及神经系统的疾病，比如说多发性硬化，以及慢性疲劳综合症等等，这些都具有十分密切的联系。 这是2012年的一篇文献，这篇文献回顾分析了跟肠道微生态关系比较密切的一些常见疾病，发现以下十种疾病跟肠道微生态具有一个强关联性，关系最为密切。最主要还是消化科常见的疾病，包括炎症性肠病（IBD），肠易激综合征（IBS）以及难辨梭菌感染（CDI），甚至大肠癌也有很密切的关系。其他疾病包括过敏、内分泌系统疾病如1型和2型糖尿病，以及肥胖等，都跟肠道微生态具有强关联性。 肠道微生态是如何导致疾病的发生？这个关系是很复杂的。借这张图，给大家做一个简单讲解。我们都知道，基因遗传、后天的饮食习惯，甚至包括用药的一些情况，尤其是抗生素的应用，包括消化科常用的质子泵抑制剂，也就是大家都知道的如奥美拉唑类药物，都会对肠道菌群造成影响，导致肠道菌群结构的改变，进而导致肠道微生态的紊乱和失衡。 肠道微生态的失衡可能会导致肠道黏膜屏障功能的下降，从而导致一些感染性疾病的发生。同时也可以引起免疫的异常，导致一些自身免疫性疾病的发生。此外，肠道微生态结构改变以后，还可以通过一些代谢产生的物质，比如说短链脂肪酸、脂多糖等，影响到机体的代谢功能，从而导致很多代谢相关性疾病，比如说糖尿病和肥胖的发生。 正是因为肠道微生态跟很多疾病都具有十分密切的关系，所以人们开始探索，能不能用粪菌移植在临床上作应用，达到改善临床症状，治疗疾病的目的。 粪菌移植其实很容易理解，我们从正常健康的个体里面，收集粪便，通过各种方式将获取的粪便经过处理以后，移植到患者体内，从而希望达到一个重建，或者是帮助患者恢复一个正常的平衡的肠道微生态，达到治疗疾病的目的。 将粪菌移植到患者体内的方式有很多。目前来讲，已经有口服的制剂，就是粪菌胶囊，我们还可以通过鼻胃管、鼻肠管，或者是胃镜，通过粪菌移植到上消化道。同时也可以通过肠镜或者是灌肠的方法，将粪菌直接移植到肠道。但是我们需要注意的是，用鼻胃管或者是鼻肠管，或者是胃镜下导入的时候注意控制量和速度，一次不要太多，也不宜过快，以免加重患者恶心呕吐的甚至是误吸的风险。 因为粪便里面成分是很复杂的，除了想利用正常的肠道微生态的成分治疗疾病以外，还有很多其他的一些成分。因此我们需要对获取粪便的供体进行严格地筛选，包括对患者进行血化验，排除供体有没有病毒感染，包括HIV病毒，以及肝炎病毒等等。同时对供体的粪便也需要进行严格地检测，也需要排除细菌的感染或者是病毒，甚至包括寄生虫的存在。 同时供体还需要满足其他的标准，比如说他不能有腹泻的病史，另外平常排便习惯要正常，同时不能有一些肠道相关疾病，比如说IBS。在收集标本前的三个月，供体不能有应用药物治疗的病史，包括抗生素，或者是PPI制剂，因为这些会干扰肠道菌群的结构。在获取粪便以后，经过处理，一般会在6个小时之内，将粪菌液移植到患者体内进行治疗。但是也可以将粪菌液放在-80摄氏度低温冻存。也有研究显示，冻存的粪菌液和新鲜粪菌液，在治疗效果上是没有明显差异的。 从这张图我们可以看到粪菌移植的大概流程。供体的选择，一般我们会选择患者的配偶，或者是患者的一级或者是二级的亲属，主要是从伦理学的角度上，或者是从感情上，患者更容易接受一些，一般来讲，我们会收集50到300g粪便，留取以后，将它溶于生理盐水当中，通过人工搅拌，也可以用搅拌器搅拌进行溶解，溶解以后过滤，过滤处理以后，6个小时之内，通过前面说的各种手段导入到患者的体内。
传统医学是博大精深，而且里面可以挖掘的宝藏和财富很多。对于粪菌移植在临床上的应用来讲，我们可以看到，早在公元4世纪，我们国家有一个中医葛洪，在他的代表性著作《肘后备急方》里面，就曾经明确地提到，用人的粪便，中医里面称为黄龙汤，也可以用动物的粪便，来治疗食物中毒和严重腹泻，并且取得了很好的治疗效果。但是粪菌移植真正获得重大的发展，或者说得到一个密切的关注，还是近年来随着肠道微生态的基础研究，在不断的深入取得的突破性进展以后，才开始变得越来越火热。
我们首先看一下粪菌移植，在难辨梭菌感染（CDI）当中的应用情况，难辨梭菌感染是院内获得性肠道感染的首要致病原。在过去的10到15年，难辨梭菌感染的发病率在不断的上升。可能也与我们对这个疾病的认识，包括各种检测手段的不断进步有关系。在美国不到10年的时间，难辨梭菌感染的发病率基本上上升了一倍。 通常来讲，应用抗生素，是造成难辨梭菌感染最主要的危险因素。目前临床上来讲，对于难辨梭菌的感染，临床现在的一线治疗药物，包括甲硝唑、万古霉素，以及非达霉素，都有一定治疗效果。但是存在最主要的问题就是它的高复发率。即便治疗以后，症状能够缓解，难辨梭菌感染的复发率可以达到15%到35%。患者如果复发了一次，那么再次复发的概率就会上升到45%，如果说第二次复发，就有65%的概率会第三次复发。
基于难辨梭菌感染在临床上的高复发性，所以人们开始探索粪菌移植对难辨梭菌感染的应用。这个也是目前粪菌移植在临床应用上无论是治疗的例数，还是治疗的效果，都是比较令人满意的。这是一项回顾性的研究，这个研究是纳入了8个国家、27项研究，总共是317例患者，研究的结果显示，粪菌移植对于反复复发的难辨梭菌感染总体治疗有效率可以达到92%，89%的患者经过一次的粪菌移植以后，可以达到临床的缓解，从数据上讲，治疗效果还是相当满意的。
这是2014年的一个系统性回顾研究，这个研究里面，纳入了2项临床随机对照研究，25项病例研究，4项病例报道，荟萃研究结果显示，粪菌移植治疗反复发作的难辨梭菌的感染，总的有效率可以达到83%，还比较了不同移植途径的治疗效果，如果说经过肠镜下进行粪菌移植的话，治疗有效率是最高的，可以达到89%。
鉴于粪菌移植在难辨梭菌感染治疗当中的良好的治疗效果，2013年美国关于难辨梭菌感染的指南里面，正式将粪菌移植写入指南当中，这也是目前为止粪菌移植唯一纳入疾病治疗的指南。指南里面推荐是对于反复复发的难辨梭菌的感染，超过3次以上复发，就应该考虑进行粪菌移植的治疗。
我们再来看一下粪菌移植在炎症性肠病（IBD）当中的应用。总的来讲，研究的例数包括报道，相对于难辨梭菌感染来说，还是要少一些。这是2012的一项回顾性的研究，在这个研究里面是回顾分析了17项研究，总共是47例患者，包括溃疡性结肠炎（UC）和克隆氏病（CD）。研究结果显示，粪菌移植的有效缓解率可以达到76%，同时也有76%的患者在接受粪菌移植治疗以后，可以停用原有的IBD治疗药物，有63%的患者获得了长期的缓解。
同样是2012年的一项回顾性研究。这个研究里面，回顾分析了三篇报道，主要是针对难治性的IBD患者，总共是9例，包括8例UC患者，一例CD患者，选择的治疗方法是保留灌肠。结果显示，这9例患者都得到了很好的临床的改善，随访的时间也很长。
这是2014年12月份，关于粪菌移植在IBD治疗当中的一项Meta分析研究。这个研究结果里面纳入了9项队列研究，8项病例研究，1项临床随机对照研究的结果，总共是分析了122例患者，包括79例UC患者，39例CD患者，还有4例未定型的IBD患者，荟萃分析结果显示，总的治疗有效率在36.2%。
我们再来看一下两个比较成功的粪菌移植治疗案例。这是一个33岁的男性，是一个UC患者，这个患者用传统的标准抗炎治疗，治疗是失败的，因为出现反复地复发，所以给他选择了FMT，就是粪菌移植。首先通过结肠镜下做了1次粪菌移植，此后是通过每天保留灌肠再逐渐减量的方式，总共做了80次的粪菌移植。最后，这个患者的临床症状得到了很好的缓解，粪便也开始恢复正常，并且把所有的药物停了以后，有效缓解维持了7个月。从治疗前后的肠镜下图片可以看出，治疗前粘膜充血水肿很明显，治疗后同样的部位，粘膜基本恢复正常。
再来看另外一个案例。这是一个14岁的男孩，CD患者。常规治疗，包括激素、5-氨基水杨酸类药物，治疗效果差。所以接受了粪菌移植治疗。最后，患者的临床症状得到了明显的缓解，同时溃疡也得到了愈合。从治疗前的肠镜图片可以看到，末端回肠，有明显的溃疡存在，表面覆有白苔。从治疗后的对比图可以看出，同样的部位，肠道黏膜基本上已经修复了，这也是一个很成功的案例。
接下来我们看一下粪菌移植在肠易激综合征（IBS）当中的应用。这是临床很常见的疾病，因为现在的生活节奏很快，很多白领都会有这种症状。粪菌移植在肠易激综合征的临床应用上来讲，研究报道更少了。这是一项长期随访的研究，国外1995年的一篇文献报道。对45例存在严重便秘的IBS患者，用含有肠道细菌的微生态制剂进行治疗，经过治疗后，60%的患者，也就是30例患者得到了很好的改善，包括粪便的习惯恢复到正常，同时相关的临床症状也得到的很好的缓解。
这个是2013年比较新的一篇研究，纳入了13例难治性的IBS的患者，包括9例腹泻型IBS，3例便秘型IBS，有1例是便秘和腹泻交替的IBS患者，接受粪菌移植治疗，研究结果显示，70%的患者得到了很好的临床症状改善，包括腹痛和排便习惯，或者是消化不良，或者说腹胀等症状，都得到了明显的改善。
粪菌移植，总的来讲还是比较新的治疗手段。目前临床上对于粪菌移植，也有一些不同的看法。有人会将粪菌移植看作是一种药物治疗，但是也有人将它认为是移植治疗的手段。但是不管怎么样，对于我们临床医生来讲，我们在关注治疗有效性的同时，也更加关心治疗的安全性。因为毕竟是要应用到临床，就是要应用到人身上。 但是目前来讲，关于粪菌移植安全性的报道还不是很多，从现有的来看，大部分的患者在接受粪菌移植的当天会出现腹泻，也有小部分的研究显示，患者还会出现打嗝或者是腹胀的症状，但是总体来讲相对比较轻微。前面提到的研究中，317例患者，有3例患者出现了一个相对来讲可能比较严重的不良反应，包括上消化道出血，腹膜炎，结肠炎。但是这3个病例的不良反应，是不是跟粪菌移植相关，还有待于进一步的探讨，另一篇关于克隆氏病粪菌移植的文献报道当中，作者观察到了在4例患者当中，有3例患者出现了一过性的不良反应，主要是发热，以及上腹部的压痛。但是继续观察2天后，症状可以自行缓解。 因此从现有的临床资料来看，我们似乎可以认为粪菌移植还是一个相对比较安全的治疗手段，而且有比较不错的治疗价值，但是还是缺乏一个长期随访的资料，仍有待于大规模的临床试验证据。
最后，感谢大家，希望有机会的话，欢迎来我院参观、指导，也欢迎大家多做一些学术上的探讨和合作！ |
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