【每周一课】卵巢低反应(POR)的诊断与处理研究现状

沐野晴 2016-01-07

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卵巢低反应(POR)的诊断与处理研究现状

本期主讲：

郁琦教授

北京协和医院主任医师、教授、博士研究生导师。擅长妇科内分泌，包括不育和试管婴儿、月经紊乱和多囊卵巢综合征、绝经相关疾病等的诊治。

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本期课程摘要：

在生殖技术日益发展的今天，卵巢低反应性是临床医生面临的非常棘手的一个问题。国内外针对卵巢功能不良的描述很多，2011年欧洲人类胚胎与生殖学会(ESHRE)发表了卵巢低反应(POR)博洛尼亚共识，这一共识是目前国际上绝大多数有关卵巢低反应研究普遍接受的标准。本期《每周一课》由北京协和医院郁琦教授带领大家共同学习卵巢低反应(POR)的诊断与处理研究现状。

一、POR的定义

至少满足以下3条中的2条即可诊断POR：

(1)高龄（≥40岁）或存在任何其它POR危险因素。

(2)曾发生过POR（常规刺激方案时获卵数≤3个）。

(3)卵巢储备功能检测ORT异常（如窦卵泡数AFC<5?7个或抗缪勒管激素AMH<0.5?1.1ng/ml）。

或者无上述因素，年轻患者或ORT正常患者，连续2次最大刺激剂量反应不良也可定义为低反应。

相关指标变化说明

1.抑制素B(Inhibin)不再用于评估卵巢储备功能

抑制素由2个不同的亚单位(α和β)通过二硫键连接而成，其中β亚单位又分为βA和βB两种。α和β亚单位分别定位于人第2号和第7号染色体，α亚单位与βA、βB结合后分别形成抑制素A(αβA)和抑制素B(αβB)。抑制素A主要由优势卵泡和黄体分泌，抑制素B则主要由中小窦状卵泡分泌（已受FSH刺激）。也就是说，未受FSH刺激的卵泡在静止状态下是不分泌抑制素B的，只有在受到FSH刺激发育起来时才开始产生抑制素B，因此抑制素B是不能确切反应基础状态下卵巢储备功能的。

2.抗苗勒管激素AMH更能真实评估卵巢储备功能

AMH亦称苗勒管抑制物质(MIS)，编码基因定位于19号染色体。女性体内的AMH由卵巢早期生长卵泡的颗粒细胞产生，和卵巢功能密切相关。AMH主要由未受FSH刺激的“小卵泡”（次级卵泡、窦前卵泡和直径<4mm的小窦卵泡）产生，在较大的窦卵泡（直径4-8mm）及闭锁卵泡中不分泌AMH。因此，AMH对卵巢储备功能方面的评估更有价值。

多项研究表明，AMH随年龄增大呈下降趋势;在IVF过程中，基础AMH（月经第2天）对未来卵巢发育情况（获卵数）具有预测价值。

国外根据AMH值制定刺激方案总的原则是：AMH高者（如PCOS）用拮抗剂方案低启动剂量; AMH正常者用传统长方案;AMH低者用拮抗剂方案高启动剂量。

3.不能单凭AMH预测卵巢功能，可结合年龄、窦卵泡数来综合判断，可起到较好的预测价值

二、卵巢低反应预处理方案

1.GH（生长激素）：随着女性年龄的增大，妊娠率下降，出生缺陷率升高，研究表明，这是由于胚胎形成过程中，可能由于线粒体功能不足导致染色体的分离及重组出现异常，从而发生出生缺陷。 GH对改善线粒体功能有一定作用，故期待可对POR患者有一定效果，但目前仍无明确证据表明GH可以改善卵巢功能。有小规模研究表明GH可使流产率有所下降。

2.DHEA：是甾体激素前体，既可形成雄激素，也可形成雌激素，通过胞内分泌发生作用，所以血中DHEA水平不能完全反映人体内在的DHEA量。目前认为其药理作用甚微。

3.TCM（中医药）：常提到的药物有滋肾育胎丸和坤泰。滋肾育胎丸，已经过初级临床研究，目前在美国进入三期临床试验;坤泰，多用于围绝经期，可使卵巢功能有所改善，虽然未用于生殖方面，但期待可以有一定作用。针灸，由于无法进行盲法研究，故无法确切评价其效果。

总的说来，目前无确定有效的预处理方法。可试用以上各种方式。

三、POR的促排卵(COH)策略

多种COH方法，可归纳为抑制程度、起始剂量及促排过程中剂量的调整这三方面。

各项研究及结果：

1.长方案、拮抗剂方案、短方案相比较：

在妊娠率、获卵数、周期取消率方面，拮抗剂方案与长方案效果相似，短方案较差。由于短方案具有卵泡不同步生长的缺陷，故不论是哪类人群，目前均已很少使用短方案。

2.改良超长方案与长方案治疗POR对比：

改良超长方案效果略好，但由于实验中研究对象的分组存在一定不足，故目前尚无定论。

3.微刺激方案与长方案比较：

微刺激方案可以减少促性腺激素用量，每周期的总费用相对较低，但可能获卵数低，可移植胚胎数少，周期取消率高，所以总提来看费用并不低，不具有明显优势，可试用于一些特殊病人。

4.增加Gn起始剂量：

实验表明，增加rFSH用量可使卵巢反应性略升高，但最大用量300 Iu，继续增加用量无额外获益，不能使卵巢反应继续升高;对于高龄并卵巢低反应者，早期开始添加rLH可增加获卵数，但对于年轻者无明显效果。

总结高龄患者治疗现状：不论采用何种方式，基本上抱婴回家率均为5%左右。

四、围绕POR进行的研究及结论

1.卵泡波理论。2015年ESHRE会议中提出基于人类“卵泡波”理论的“FSH LH”方案，针对高龄POR患者进行研究。该理论认为，整个月经期中，卵泡呈波状发育，在早卵泡期存在一卵泡波，一批卵泡开始发育;由于排卵期FSH LH高峰诱导，在黄体中期出现另一卵泡波，又一批卵泡开始发育，直至下次月经来潮仍有发育的卵泡存在，可能会对月经周期及排卵造成一定的影响。针对POR者是否可以利用这类多个卵泡波，将黄体中期卵泡取出以增加获卵数仍无定论。

2.一个卵时排除输卵管及男性因素可选择IUI;获得二个以上卵行IVF成功妊娠可能性更大。

3.ICSI可能降低年轻POR的生殖结局，传统IVF仍是优选。

4.POR的移植策略：D2与D3移植，临床结局无明显差异。35岁以下POR，D3移植结局更好。

5.POR的LPS：添加E2未能改善妊娠结局。

五、小结

1.POR定义仍存争议，不统一的标准为探寻有效统一的治疗方式及疗效评估带来困扰。

2.临床医生对POR的治疗是否合理有待商榷。目前仍无确定有效的预处理方案。

3.目前没有确切的证据显示哪一种促排方案更优，但不建议短方案。

4.需要进一步的高质量临床研究，在统一POR定义下探索出最佳促排方案、移植策略及黄体支持方案以优化IVF结局。

5.对于预后极差的POR患者，临床决策时还需要考虑伦理及患者预期等信息。

编校整理：王小芳