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消化性溃疡是一种常见的多发性疾病，病程长、易反复，是消化道肿瘤发病的重要诱因。我国消化性溃疡发病率高达10%(约1.3亿人)，该病会发生癌变，我国每2-3分钟有1人死于胃癌。2014年我国就医消费高达215亿元，给家庭和社会造成巨大负担。 临床治疗药物以抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂(PPIs)为主，市场占有率94%。据统计，2014年我国PPIs总体市场销售额超过50亿元人民币。全球仅有5个同类药物上市，均由国际制药巨头研发并垄断，且临床上存在抑酸时间短、个体差异大、药物相互作用多等缺陷。丽珠集团在国家发改委和科技部等11个项目支持下，历时13年研发出中国消化领域第一个1.1类专利新药艾普拉唑（壹丽安），临床应用证明可显著改善同类药存在的缺陷。其抑酸活性最强、起效快；作用时间长，半衰期3.5小时；体内、体外试验证明艾普拉唑对不同代谢型病人没有个体差异，药物相互作用小，不良反应更少等特点。 艾普拉唑是第一个由中国自主研发的PPIs，填补了国内空白。中国消化领域专家评价，艾普拉唑是中国医药界探寻自主创新之路的典型案例。 在片剂成功上市的同时，丽珠集团于2009年开始新剂型的研发，其中艾普拉唑钠注射剂是全球首家研发，用于脑外伤、中风、大手术等应激因素引起的溃疡出血及不适合口服给药的消化病患者的治疗，预计达产年产值10亿，具有广阔的市场前景。2010年，丽珠集团全球首次开展返流性食管炎新适应症的研究，为广大返流性食管炎患者提供质优价廉的治疗药物。
侯雪梅：艾普拉唑研发的难忘历程艾普拉唑从2002年启动项目研发到2004~2006年完成三期临床，再到2008年拿到生产批文，整整经历了7个年头的持久战。至今，丽珠集团还在进行新适应症和新剂型的持续纵深研发。 个中艰辛困苦，项目研发者寸心感知，虽苦辣酸甜，却也无怨无悔，这个过程不仅跌宕起伏、令人感动，更多的是攻坚克难的震撼。在丽珠集团首席科学家、艾普拉唑项目负责人侯雪梅回忆起来是如此的朴实和真诚，拉家常一般娓娓道来。 一场先报告结果再揭盲的总结会 2006年的早春2月。 四季如画的美丽三亚，椰风海韵，丽日蓝天。 经过紧张筹备的《丽珠集团艾普拉唑肠溶片Ⅲ期临床总结会》在这里举行。这是决定壹丽安成败与否的关键时刻，成则可以申报生产批文；败则前功尽弃，付之东流。会议气氛严肃、紧张、庄重。 赴会的艾普拉唑项目负责人侯雪梅的心情是既忐忑又兴奋的。忐忑的是会议主持中国消化学界权威专家林三仁教授事先明确宣布：在不知道剂量组别的情况下，对Ⅲ期试验结果进行统计和总结，首先报告结果，再揭盲，然后再讨论结论，试验结果揭盲后不可更改；换言之，揭盲的结果就成为对项目研发和临床试验的最终宣判，也就等于对丽珠此项创新研发给出了一个客观的却又无可分辨、不可更改的定论，喜忧未卜，结果难料。 会议首先由统计专家、夏结来教授介绍艾普拉唑临床的统计方法和数据管理。接着由临床组长单位、北京大学第三医院周丽雅教授报告艾普拉唑方案回顾和分组结果，之后，对艾普拉唑Ⅲ期临床进行现场揭盲，与会专家对艾普拉唑Ⅲ期临床揭盲结果和总结报告报以热烈的掌声。Ⅲ期临床报告的结论是：艾普拉唑10毫克2周溃疡愈合率高达80%，与经典药物LOSEC(奥美拉唑)20毫克对照，结果至少与奥美拉唑相当或优于奥美拉唑。而且，艾普拉唑有不受代谢型影响、个体差异小的优点。 “丽珠集团的国家一类新药艾普拉唑临床试验取得了圆满成功，各项统计数据得出了'艾普拉唑的疗效很好、至少与奥美拉唑相当或优于奥美拉唑’的结论。”林三仁如是总结道。 可以说这次临床实验，标志着丽珠新药临床研究的成熟；也可以说是在国内企业建立了临床研究的里程碑，而且对丽珠在研的其他品种具有明显的溢出效应，当然这是后话。 据侯雪梅回忆，整个会议过程她始终站在一旁静静地聆听每一位专家给出的结果，她一刻也没有坐回到自己的座位上，因为她的心始终悬在那里放不下来——丽珠是以消化道治疗药品丽珠得乐在业界确立口碑和地位的，能否在这个领域再有作为，再树雄风，艾普拉唑就成了丽珠人续写辉煌的光荣梦想。 这一切来得太不容易了！ 赶上了1.1类新药这个好项目
说到丽珠做原创新药，曾经很多业内人士都说这是不可能的事情，因为都在做仿制药，甚至断言：你们凭什么做1.1类原创新药？头发白了也做不出来！ 然而艾普拉唑的诞生突破了这一偏见。侯雪梅，这位平素随和谦逊，满面微笑的艾普拉唑项目负责人、丽珠集团首席科学家在讲述壹丽安项目研发经历的沟沟坎坎和筚路蓝缕时，眼里噙满了泪水，心潮难以平静。 “医药产品的一个最显著特点是，从研发到最后进入市场是一个非常严格漫长的过程。”她回忆道，壹丽安肠溶片的生产上市是一个重大突破，标志着国内第一个1.1类新药在丽珠人手中完成，虽然购买了一个化合物的专利，但把化合物做成新药，成功率不足万分之一，而且要历经漫长的时间煎熬和各种困难的考验。 有了化合物，临床是丽珠自己做的。“当时的临床组在胡海棠高工的带领下，很辛苦也很有创新，从临床方案的设计，合作医院的选择，还有专家医生积极性的带动下，临床受试者的配合，都很顺畅。”侯雪梅感触良多，毕竟是1.1类创新药，是广东30年来惟一一个，药审中心成立以来只批近10个生产批文，上市后有效益的更是屈指可数。 艾普拉唑是第一个由中国药企独家研发、生产和销售的PPIs，打破了PPIs由外企垄断的局面，彻底扭转了国内仿制药同质化恶性竞争及原创药物贫乏的被动局面，改变了中国药企惯有的费用驱动型营销模式。可以说，项目的成功产业化实施，打破了国际制药巨头长期技术和市场垄断，大幅降低消化病治疗的用药成本，创造了巨大的社会和经济效益。在未进入国家医保的情况下，截至2015年底，艾普拉唑累计销售额8亿元。业内人士预计，该产品每年以70%的幅度快速增长，未来5年内可实现年销售额20亿元。 作为项目负责人，侯雪梅坦言，该项目从研发、生产和推广各个方面难度特别大。全赖丽珠集团的领导，研究所的领导都对项目倾注了大量的心血；上市后，推广和销售也相当给力，当然也很辛苦。“一个自主研发的原创新药，毕竟要接受市场和医患人员的检验，这个过程不单单靠我们丽珠的主观能动性，也会受制于地方政策和条块分割的多种因素。”侯雪梅回忆，当时为了解决这些问题，丽珠集团的杨代宏副总裁多次跑北京，到发改委汇报项目的原创意义，首次获得了国家发改委的1000万元的资金支持。直到项目成功，前后共计获得国家科技部、省、市科技厅局的6900万元的支持和激励，体现了国家对新兴战略产业和自主研发项目支持的力度。 至于项目的研发过程，自然也是每一步都遇到曲折，结果也未必尽如人意。 怎么办？艾普拉唑项目成员们一同认真查找原因，仔细分析，重新尝试。“我最大的体会是，不能一次或几次的失败就放弃、就贸然下结论。”侯雪梅说道，困难不仅在上市前，上市之初也同样出现。“我们秉持一个原则，出现了问题必须千方百计找到根源，避免其他项目也走同样的弯路，很多解决问题的方法也可以推动其他项目的进展，我觉得这也是我们这个团队在研发过程中的贡献，有的甚至超过了项目的本身。” 作为项目负责人，侯雪梅跟项目组的成员有一个默契和共识，坚定必胜的信念，那就是制定了目标，就一定要达到，要有执着的精神。“在项目研发上没有平坦的路可以走，我们只能在崎岖的险径上艰难的前行。” 片剂在北医三院、上海长海医院、瑞金医院和广州各大医院都做过安全性再评价，一致反应丽珠的艾普拉唑优于进口同类产品，消化界多位院士肯定丽珠的这个原创新药。壹丽安肠溶片上市后，真正的自主创新才算是真的拉开了大幕。 当时压力之大让项目组有好几个成员在工作紧张过后就出现胃痛，然而却无法对人言说，原因很简单：团队本身就是做胃药项目的，自己胃疼真的说不出口。“压力、焦虑和工作紧张是导致胃病的一个重要诱因，项目的推动有多难只有我们自己知道，也只有咬紧牙关挺过去。”侯雪梅不避讳地坦言，项目实施过程中总会出现这样那样的问题，就像经历几次生死劫，当有人对药产生质疑时，当项目组出现信心受挫、疑虑重重时，作为项目负责人的她坚信这是好药，没有问题，因为数据和疗效摆在那里。项目组以科学缜密的思路梳理整个过程，通过科学设计、严谨实施、主动沟通，化解了一个又一个难题。 团队成就领先的研发成果 也有人问过侯雪梅：是不是因为你是学药的，又多年在药品研发岗位上，有一种强烈的追求和理想，所以一定要做新药？ “其实不是这样的。”侯雪梅坦荡地回答，“我没什么远大的理想和目标，就是想把自己手头的工作做好，很幸运被我赶上了这个好项目，就想一心把它做好。”她很欣赏一句话：不知道未来的发展方向时，就把眼前的、手头的事做好。 当然，由于常年做研发，侯雪梅凡事都要有条理，做任何事，都要目标很清楚，列出个一二三条，然后一一落实；但是方案再好，有时还没出门，情况发生了变化。作为项目负责人，她的工作就是要及时适应这个变化，顺势而为，来调整计划和方案。当然，总目标不能动摇，既定的时间节点不能变，这是项目组共同讨论确定的。因此，整个项目下的子项目都必须按时间推进，每个人都要坚定信念。团队的力量是很强大的，上下拧成一股绳，加班加点想方设法最后还是按时完成了节点目标任务，最终艾普拉唑的项目达到了预期的目的。 在研发与产业化过程中，侯雪梅他们有效解决了艾普拉唑杂质、结晶控制以及制剂稳定性等难题，用创造性集成构效设计、胃酸pH监测和基因分型技术，研发出抑酸作用强，代谢独特的艾普拉唑；采用了独创原料药氧化和结晶关键技术，使生产过程更经济环保；而创造性开发定位释药技术，更是攻克制剂稳定性难题。 侯雪梅他们的努力，使丽珠集团艾普拉唑的项目2015年获得了国家科技进步二等奖。 “这是整个项目组的成果，是丽珠集团的成果，我们是带着项目组成员的辛勤劳动捧回荣誉证书的，没有集团的品牌影响力和行业地位，没有集团一直以来在研发领域的坚守与推动，怎么会取得成功？”侯雪梅答辩刚通过时兴奋高兴了半天，马上就投紧张的项目工作里。她回忆起整个研发过程，倍感任重道远。“如果要说获奖体会，就是：信念、团队，还有丝毫不能动摇的坚持。” 侯雪梅对自己的团队怀有很深的感情。 铁打的营盘流水的兵，12年下来有些成员离开了项目组，但他们对项目的贡献侯雪梅一直铭记于心，心存感激；离开的成员也一直很关心项目的进展。更令侯雪梅高兴的是，新加入团队的新人们阳光、向上、务实、肯干，成长也很快，使得项目得以继续向纵深延展。“我从项目里收获了很多，丰富了人生和职业生涯的历练，感谢公司给了这个平台。”侯雪梅感慨道，一个项目不论遇到多少挫折，扛大旗的人一定要在，骨干要留住。“项目研发、临床观察、市场推广，领头羊都一直在坚守，这也是这个项目做下来的保证。” 如今，艾普拉唑这个项目团队，大家无不骄傲和自豪：自己成为了参与了这个项目的人！ 链接>>> 数读艾普拉唑(附第三方评价) 艾普拉唑的研发与产业化关键技术具有自主知识产权，成果达到国际先进水平，产品质量达到国外同类产品标准，打破了国外在PPIs领域对我国的技术封锁，改变了我国市场没有自主PPIs药物的局面，推动了我国药品行业的科技进步，取得了显著的社会和经济效益。 新药证书：2项。 发明专利：已申请37项发明专利，其中14项获国内授权，9项获美国、欧美、日本等9国授权。 国家标准：2项 向中国药品生物制品检定所提供标准物质：3个 2014年1月10日国家发改委对2008年国家发展改革委生物医药、生物医学工程、生物育种高技术产业专项项目“创新药艾普拉唑原料及制剂高技术产业化示范工程”进行验收，验收意见如下： “项目的实施，促进产业升级，生物医药创新型人才培养，提升中国药企国际影响力，以合作创新的模式提高原有市场优势，有利于降低产业中仿制药同质化竞争现象，为国内企业走上创新的道路起到示范作用。” 2009年7月29日，广东省科学技术厅组织对广东省粤港关键领域重点突破项目“抗消化道溃疡创新药物依立拉唑(艾普拉唑)的研发与产业化”进行鉴定，鉴定结论认为该项目成果具有以下创新性和先进性： 1)该产品是目前临床使用剂量最小的质子泵抑制剂，经多个省市医院患者使用，产品具有抑制胃酸分泌活性更强、抑酸迅速、作用更持久的显著特点，质量稳定，病人依从性好，未见明显毒副作用。 2)原料和制剂生产均采用专利技术，制订了原料和肠溶片的国家级质量标准 、对照品和杂质对照品质量标准，均获国家推行使用。 鉴定委员会一致认为：“在其原料、制剂生产、质量控制、临床研究等方面均具有独创性，整体研究成果处于创新药物研发的国际先进水平，同意通过鉴定。” 国内外杂志上共发表文章43篇，受到了消化道领域权威专家的一致好评。 中华医学会消化前主任委员林三仁教授认为：“艾普拉唑是中国的一类创新药，是中国医药界探寻自主创新之路的典型案例，是很让国人骄傲的一个药物”。 截至2015年底，艾普拉唑肠溶片(壹丽安)已在北京大学第三医院、上海长海医院、中山大学附属第一医院、上海长海医院、上海瑞金医院、中国人民武装警察部队总医院、中山大学附属第一医院、南昌大学第一附属医院等1728家医院、超过125万名患者使用，使用量连年翻番，深受医生和患者好评。 临床研究组长单位北京大学第三医院评价：“根据Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，与目前在中国已经上市的5种PPIs相比，艾普拉唑强效抑酸，抑酸活性优于临床常用的PPIs，更有效控制夜间酸突破；达到最佳抑酸治疗效果每日只需要5～10mg，剂量最小；不受CYP2C19酶基因多态性影响，不同代谢型患者间疗效无个体差异，安全性良好，不良反应全球监控”。 2015年获国家科技进步二等奖 2015年获中国专利优秀奖 2014年获国家重点新产品 2014年获广东省专利金奖 2013年荣获广东省科学技术一等奖 2010年获广东省科技厅、发改委、知识产权局等六部门认定的广东省自主创新产品 |
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