 古希腊的苏格拉底说「人不能两次踏进同一条河流」，中国古语说「沧海桑田，世事变迁」，说明世界上的事物每时每刻都在变化，疾病的病理生理概不能外。任何一种疾病的病理生理总是存在发生、发展和结局，呈现明显的动态变化，这是一个普遍规律。譬如一个女性生过一次孩子，不可能一辈子都是孕妇一样。 如此这般，就造成我们对疾病的认识有需要有「时间窗」的概念，在不同的时间点，我们从疾病病理生理投射的不同维度（症侯、生化指标、免疫指标、影像、电生理或病理）所获得的信息可以是完全不一样的。就像蝴蝶从卵?蛹?蝶蛹?蝶的一生，不同的时间点，同一种生物的生物学行为和形态都有很大差异（图 1）。 概而言之，病理生理是自变量，其他的症侯、生化指标、免疫指标、影像、电生理或病理都是因变量。由于「动态变化」的规律，造成了我们对疾病诊断和辅助检查结果解读的复杂性和困难度。  在神经科临床之中，疾病的发生和转归有非常强的时间性，对于一个以普通感冒脑膜炎发热为首发症状的患者，很可能在一段时间之后转化为吉兰-巴雷综合征或病毒性脑炎/脑膜炎，在不同时间点接诊的医师会做出完全不一样的诊断结论；对于一个初诊的急性脑梗塞患者，在随后的几天之中，病情可能会改善，或持续加重转变为大面积脑梗塞，或发生出血转化；喜欢帕金森的同行都知道，该病遵循病理异常而无症状期?非特异症状期?特异症状期的变化（图2）。由于疾病的动态变化，造成了临床诊断和决策的困难，如何增加我们的预见性，是临床实践中一直需要强化的能力。 在症侯学层面，同一疾病在不同病理生理时期的症候可以非常不一样。中枢瘫痪在急性期可能呈现「断联休克」的软瘫，但到了恢复期则可能呈现为硬瘫；急性面神经炎在急性期表现为周围性面瘫，但在恢复期可能会出现同侧的面肌抽搐；一个脑干逐渐长大的肿瘤，早期可能出现桥脑相关的症候，但随后可能陆续会出现中脑和或延髓的症候；一个临床表现为快速动眼期睡眠障碍（RBD）的患者可能会在若干年后出现少动强直的帕金森症状。 在生化或免疫指标层面，理解「时间窗」的动态性有助于我们解读同一种疾病检验报告的异质性。对于吉兰-巴雷综合征的脑脊液蛋白-细胞分离现象，就呈现显著的时间性，在发病 3 天内仅有约 50% 的患者呈现蛋白细胞分离，而 1 周后此比例可升至 80%。而对于该综合征的血清神经节苷脂抗体滴度，则会随着病程逐渐下降（图 3）。DMD 患者的血清肌酸激酶（CK）其峰值出现在1～6岁，此后 CK 水平则会逐年下降，到了疾病晚期则可至正常。在病毒性脑炎/脑膜炎的不同病期，脑脊液的细胞学变化可以不一样，在早期时（约 3 天之内）细胞数增高可能以中性粒细胞为主，以后则转为以单核细胞为主。而对于结核性脑膜炎，在最初几天，脑脊液的细胞数以中性粒细胞为主，约占60～80%，随后单核细胞才逐渐占优势。如此可见，如果对疾病的认识没有「时间窗」概念而一味套用书上的标准，如何能依据辅助检查正确诊断疾病？ 在影像学层面，动态变化的病理生理极大丰富了影像学的表现形式，使得神经影像变得扑朔迷离，是造成“同病异像”的主要原因之一。譬如多发性硬化，在急性期和亚急性期，脱髓鞘病灶在各个序列上的表现会有很大差别：0～7天，病灶 T2 信号轻度增高，ADC 信号下降，T1 增强不明显；7～10 天，T2 信号明显增高，ADC 信号正常或接近正常，T1 增强明显；接近 4 周， ADC 信号显著增高，T1 增强明显；4 周以后，T2 信号反转，ADC 增高，T1 增强消失（图 4）。再譬如脑出血，不同时期出血在 MRI 的表现截然不同（图 5）。因此，影像学虽然意义重大，但它也是病理生理变化的因变量，是一个横断面的信息，手持 MRI 片子指点江山的时候别忘回归「整体」分析。 在电生理层面，吉兰-巴雷综合征的肌电图在早期大多为正常，最多会有 F 波和或 H 反射的异常，约 2 周后神经传导速度的改变才明显到足以支持诊断；CJD的脑电图在不同时期亦呈现不同的变化，典型的周期性同步放电(periodic sharpwave complexes，PSWCs)多在发病 3 个月或以后才出现，早期并不明显。因此，抓到疾病典型的电生理改变，还真是要有天时（时间窗）、地利（就诊的医院）和人和（检查的具体操作者）呢！ 在病理层面，我们常用一个高大上的名词「时间异质性」来形容，其实就是不同的病期其病理表现可能大相庭径。其中最典型的例子莫过于淋巴瘤样肉芽肿，I 级的病理特点为以血管为中心的炎症反应，EBV 阳性的异型 B 淋巴细胞数量稀少或没有，组织坏死轻微；II 级可见散在分布的 EBV 阳性 B 淋巴细胞（原位杂交后每高倍镜视野约 5～20个），伴有中等程度组织坏死；III 级则可见大量成片异型 B 淋巴细胞，组织坏死明显，符合淋巴瘤的病理特点。由此可见，曾经被认为「金标准」的病理，在解读时也要有「动态」的考虑。 总之，在认识临床症候和解读各种检查报告时，应该深刻了解「动态变化」这个必然规律，才能对疾病的诊断有更好的把握，并对疾病在各个维度的发展做出尽可能合理的预计，以此提高我们的临床决策能力！ 参考文献： ------------------------------------------------------------------ 编辑：董天娇 本文来自神经科的那些事，感谢授权。 |
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