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编者按：肿瘤疫苗是近年研究的热点之一，其原理是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。2015年第40届ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会上，来自荷兰Radboud University Nijmegen Medical Center的Carl.G.Figdor教授介绍了他在肿瘤疫苗方面的研究发现。 疫苗是21世纪医疗卫生领域突出的成就之一，人们通过接种疫苗已成功地消灭了天花等传染性疾病，充分显示了疫苗在疾病控制和治疗中的价值。然而在肿瘤治疗方面疫苗收效甚微，究其原因可能是由于通常情况下机体可识别细菌或病毒等病原体，并发出危险信号激活免疫系统，进而清除感染，但由于肿瘤缺乏特异性抗原，机体免疫系统很难识别肿瘤组织，无法激活针对肿瘤的特异性免疫反应。为此，有研究者设计出一种针对肿瘤免疫逃逸的疫苗。  DC细胞（树突状细胞）疫苗 简单制备流程：从人体分离的单核细胞或CD34+前体细胞，体外培养分化为不成熟DC细胞，经肿瘤细胞裂解产物、凋亡或坏死细胞、重组肿瘤抗原蛋白或肿瘤RNA等刺激后，转变为成熟DC细胞，然后将这些含有肿瘤抗原肽或RNA的抗原呈递细胞回输体内，进一步激活机体的抗肿瘤免疫。 DC细胞主要分为两种，一是由单核细胞在体外经炎症因子IL-4/GM-CSF诱导分化而来的单核来源DC细胞。二是来源于造血系统的浆细胞样DC细胞和髓样DC细胞。 DC疫苗疗效如何？ 研究人员在一小部分的黑色素瘤患者中验证了DC疫苗的疗效，结果显示部分患者，经一个周期治疗后达到影像学缓解，三周期后肿瘤完全缓解。还有些患者，第一周期治疗后，局部肿瘤部分缓解，第二周期治疗后，大部分肿瘤消退，但是出现了其他部位肿瘤进展；免疫组化显示肿瘤局部抑制性淋巴细胞（CD4+FoxP3+T细胞）增多。 研究还发现，注射肿瘤疫苗后发生的迟发性超敏反应与抗肿瘤疗效相关。III期和IV期其黑色素瘤患者，若迟发性超敏反应试验阳性（≥6mm）部位皮肤发现肿瘤抗原特异性T细胞，其疾病无进展生存期（PFS）明显延长。 通过进一步对DC疫苗注射部位局部引流淋巴结免疫组化分析发现，免疫DC疫苗细胞迁移至淋巴结，表达肿瘤递呈相关抗原，并导致抗原特异性T细胞免疫应答。 多功能T细胞在肿瘤免疫中的作用 多功能T细胞是指单个CD4+或CD8+T细胞同时产生两种或两种以上功能,包括脱颗粒、细胞因子或趋化因子的产生。在抗肿瘤免疫应答过程中，IFN-γ增加肿瘤表面抗原的表达，促进T细胞对肿瘤的识别作用。肿瘤坏死因子(TNF)可以克服肿瘤对T细胞的免疫抑制作用。IL-2虽然直接效应作用较小,但是能够促进CD4+T和CD8+T细胞的扩增,从而放大效应T细胞应答。趋化因子如MIP-1β等能够趋化特异性细胞到达肿瘤局部。除了产生细胞因子，CD4+和CD8+T细胞还通过释放穿孔素和颗粒酶发挥细胞毒功能。穿孔素和颗粒酶或CD107a/b分子的表达能够间接反映细胞杀伤活性。这些复杂功能的结合被称为是T细胞反应的质量。 临床试验发现，患者接受单核来源的DC疫苗前，肿瘤特异性CTL的质量没有明显差别，但免疫后，在总生存期长的患者血液中，IL-2、TNF和IFN-γ表达均为阳性的T细胞含量明显高于总生存期短的患者。IL-2、TNF和IFN-γ表达阳性的T细胞可用于疫苗诱导细胞免疫应答得疗效评价。 DC疫苗研究现状 将近15年的临床研究证实，DC疫苗毒副反应小，耐受性好。40%的IV黑色素瘤患者经DC疫苗注射后诱导特异性免疫反应，激活患者的多功能T细胞，明显延长患者的总生存期。肿瘤细胞因免疫原性弱，肿瘤微环境的免疫抑制等作用，使得机体的抗肿瘤免疫无法发挥作用，因此，让机体有效的识别肿瘤是机体发挥抗肿瘤作用的关键。DC细胞在抗原递呈、免疫识别方面发挥巨大作用，可有效激活机体的免疫反应，在抗肿瘤治疗方面具有一定的前景。虽然如此，DC疫苗在肿瘤特别是实体瘤治疗中的进展缓慢，还有许多待解决的问题，需要开展进一步的研究解决。 (来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 版 权 声 明 版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》” ↓↓↓ |
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