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1 缺血性心力衰竭的定义及争议 缺血性心力衰竭（Ischemic Heart Failure）指由于冠状动脉疾病引起长期心肌缺血和心肌冬眠，导致心肌局限性或弥漫性纤维化，产生心脏收缩和（或）舒张功能受损，引起左心室扩大或僵硬，并出现心力衰竭等临床表现，伴或不伴有心绞痛的临床综合征。 目前，关于“缺血性心力衰竭”的名称及定义尚存在争议。Felker命名上述临床综合征为缺血性心肌病（Ischemic Cardiomyopathy, ICM），其定义为严重冠心病伴左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）降低（＜50％），将仅有单支冠脉（不包括左主干和前降支近端）病变且没有心肌梗死或血运重建病史的患者归为非缺血性心肌病（Non-Ischemic Cardiomyopathy, NICM）范畴[1]。Shanmugam定义缺血性心肌病为冠心病（冠状动脉造影证实单支或多支病变，狭窄﹥75％），伴有心脏扩大和LVEF﹤35％的临床情况[2]。然而，Braunwald在《Braunwald’s Heart Disease》一书中建议，尽量避免使用“缺血性心肌病”这种并不精确的诊断，因为该疾病的基础病变是冠状动脉病变而不是心肌本身受累[3]。 2 缺血性心力衰竭的病理生理机制 2.1 心肌冬眠/心肌顿抑 心肌缺血的严重程度和持续时间直接决定了心肌缺血后心功能状态及心肌存活与否：①严重、持续的心肌缺血（包括冠状动脉完全闭塞）导致局部心肌功能完全丧失和心肌坏死；②严重、短暂的心肌缺血（一般时间＜20min）后心肌功能延迟恢复，称为心肌顿抑（myocardial stunning, MS）；③慢性、持续的心肌缺血，导致心功能持续降低，称为心肌冬眠（myocardial hibernation, MH）。冬眠心肌（hibernating myocardium）和顿抑心肌（stunned myocardium）均属于存活心肌（viable myocardium），其共同特点包括心肌收缩功能障碍、血流灌注减低（冬眠心肌）或不低（顿抑心肌），但心肌细胞膜完整、细胞代谢存在，并具有一定的收缩储备。冬眠心肌和顿抑心肌常并存于同一患者或同一心肌区域，两者在缺血性心力衰竭的发生发展中均发挥重要作用。越来越多的研究表明，存活心肌（主要是冬眠心肌）的存在与否及其范围是决定缺血性心力衰竭患者能否从心肌再灌注治疗中获益的独立强预测因子[4]。 2.2 心肌缺血 心肌缺血可以通过多种机制参与缺血性心力衰竭的病理生理过程。心肌缺血影响心肌细胞能量代谢，干扰心肌电活动，诱发心肌细胞凋亡，从而导致心肌收缩和舒张功能障碍以及各种恶性心律失常事件的发生。另外，缺血性心力衰竭的重要特点之一是在冠状动脉严重狭窄的基础上，反复心肌缺血诱发急性心力衰竭发作，而心力衰竭急性发作又加重心肌缺血，从而形成心肌缺血—心力衰竭恶性循环。该病理生理过程的关键环节是心肌缺血，因而积极控制心肌缺血，打破上述恶性循环，是治疗缺血性心力衰竭急性失代偿的重要措施[5]。 2.3 左心室重构 左心室重构是心肌为应对急、慢性损伤或超负荷，在机械、神经内分泌和遗传因素调节下，发生的左心室容积、形状和功能的变化过程。心肌细胞、细胞外基质和微循环三种成分均参与该过程。晚期阶段心肌纤维化、心肌瘢痕形成，左心室整体扩张，左心室形状改变成“球形”[6]。这些过程影响心肌的生物学特性，使心室收缩功能恶化，促进心力衰竭的进展。 2.4 血管内皮功能异常 缺血性心力衰竭患者血管内皮功能损伤后产生和释放的内源性血管舒张因子——一氧化氮（Nitric Oxide, NO）和前列环素（Prostacyclin, PGI2）减少，而内皮素（Endothelin, ET）和血管紧张素II的分泌增多。后者不仅具有血管收缩作用，还具有促进心肌细胞肥大、间质纤维化和引起胎儿型收缩蛋白基因表达的作用，直接参与了心力衰竭的病理生理过程。血管内皮功能异常还可刺激血管收缩、平滑肌细胞增殖，增加脂质在血管壁的沉着，也可能促进冠状动脉内血栓形成，从而促进心肌缺血，进一步加重心室功能异常。 3 缺血性心力衰竭的诊断及存活心肌的评价 3.1 缺血性心力衰竭的诊断 诊断缺血性心力衰竭必须有引起长期心肌缺血的致病原因。既往有心绞痛或心肌梗死病史是诊断缺血性心力衰竭的重要线索。但是，对于部分无症状性心肌缺血患者，也应给予重视，以免漏诊。根据患者临床表现及辅助检查结果，对有以下表现者需注意缺血性心力衰竭的诊断：①心脏明显扩大，以左室为著；②超声心动图有左室节段性收缩（或舒张）功能不全的征象；③冠状动脉造影提示多支冠脉弥漫病变（严重狭窄或闭塞）。 3.2 存活心肌的评价 随着溶栓、经皮冠脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention, PCI）、冠状动脉旁路移植术（Coronary Artery Bypass Grafting, CABG）等心肌血运重建术的临床应用日益广泛，对存活心肌的评价和识别在缺血性心力衰竭诊治中的临床意义日益显著。越来越多的研究证实，存活心肌（尤其是冬眠心肌）存在与否及其范围，对于选择血运重建术治疗、预测术后患者心脏功能恢复及长期预后的改善具有重要的临床价值。因此，正确评价存活心肌已成为缺血性心力衰竭临床诊断工作的重点。 目前用来评价存活心肌的影像学方法主要有以下几种： 1. 核素心肌显像 （1）正电子发射断层显像（Positron Emission Tomography, PET）：通过代谢显像（心肌的葡萄糖代谢和脂肪酸代谢）结合灌注显像评价心肌的代谢/血流灌注是否匹配来评价存活心肌：若功能异常心肌节段血流灌注减低，而糖代谢相对增加，即代谢/灌注不匹配，则提示为“冬眠心肌”；若功能异常心肌节段血流灌注和糖代谢均保留，则提示为“顿抑心肌”；若功能异常心肌节段血流灌注及代谢均减低，则提示为瘢痕组织。目前，18F-FDG PET被认为是评价存活心肌的“金标准”，可以对心肌灌注和代谢进行定量分析，还与缺血性心力衰竭患者的预后直接相关[7,8]。 （2）单光子发射计算机断层显像（Single-Photon Emission Computed Tomography, SPECT）：主要包括201铊（201TI）-SPECT、99m锝（99m Tc）甲氧基异丁基异腈（MIBI）-SPECT和99m锝（99m Tc）替曲膦（TF）-SPECT，三者均是基于细胞膜完整性来识别存活心肌。目前临床主要应用两种显像模式：静态—再分布显像及运动—再分布—再注射显像。99m Tc-MIBI是单价亲脂性阳离子化合物，通过被动扩散方式，跨膜进入心肌细胞后，主要存在于线粒体中；心肌细胞不可逆损伤后，膜的完整性及其代谢功能受到损害，对其摄取能力显著降低，清除增快，说明99m Tc-MIBI的心肌浓聚与心肌存活性和细胞膜的完整性密切相关[9]。 2. 超声心动图 主要用于检测存活心肌的收缩功能储备。近年来，低剂量多巴酚丁胺负荷超声心动图（Dobutamine Stress Echocardiography, DSE）已成为识别存活心肌（冬眠心肌）的重要方法。静脉注射低剂量多巴酚丁胺（5~10μg·kg-1·min-1）后功能障碍心肌收缩能力增强，提示存在收缩功能储备（反映心肌存活）。而应用高剂量多巴酚丁胺（20~40μg·kg-1·min-1）后出现新的室壁运动异常，提示存在可诱导的心肌缺血[10]。心肌声学造影（Myocardial Contrast Echocardiography, MCE）也被推荐用于评价存活心肌和可逆心肌缺血。研究表明，采用MCE定量分析心肌血流量可以准确预测冬眠心肌，似乎优于DSE和201TI-SPECT[11]。 3. 心脏核磁共振成像 是一种有前景的影像学检测方法，该技术具有大视野、任意角度、良好的空间分辨力、高度的组织定性及没有离子辐射暴露等特点，是评价心室容积、功能及室壁运动的“金标准”。对比剂（钆）增强的心肌灌注扫描及延迟强化（Late Gadolinium Enhancement, LGE），可用于评价心肌缺血、识别存活心肌、诊断心肌瘢痕或纤维化。和小剂量多巴酚丁胺、潘生丁等负荷药物结合，可以精确评估心肌收缩储备，提高对存活心肌（冬眠心肌）的评价能力[12,13]。 4 缺血性心力衰竭的治疗及其进展 4.1 药物治疗 药物治疗是缺血性心力衰竭治疗的基础，主要作用包括： （1）改善心肌缺血：积极控制心肌缺血是治疗缺血性心力衰竭的关键。在控制常见心血管危险因素（高血压、糖尿病、高血脂等）前提下，给予硝酸酯类药物、β受体阻滞剂，有助于缓解心绞痛，改善心肌缺血。他汀类调脂药和抗血小板药物（如：阿司匹林、氯吡格雷），可以改善血管内皮功能，减少心脏缺血事件发作。另外，曲美他嗪可以通过增加心肌细胞对葡萄糖的利用，优化能量代谢，保护冬眠心肌，促进心脏功能恢复。 （2）纠正心力衰竭：在合理容量控制基础上（包括常规利尿剂治疗或对严重患者的血液滤过治疗），早期、长期应用血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, ACEI）和（或）血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin Receptor Blocker, ARB）、醛固酮受体拮抗剂及β受体阻滞剂等神经内分泌拮抗剂，阻断甚至逆转心室重构，延缓心力衰竭的发生发展，可以降低缺血性心力衰竭患者的病死率，改善其长期预后。 晚近，选择性窦房结If离子通道阻滞剂——伊伐布雷定通过控制心室率，对心力衰竭有进一步的疗效，得到了2012年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）急慢性心力衰竭诊治指南的推荐：在标准抗心力衰竭药物治疗下，对于窦性心律、LVEF≤35％、心率持续≥70次/分且症状迁延（NYHA II~IV级）的患者，可考虑应用伊伐布雷定，以降低因心力衰竭住院的风险[14-16]。 需要强调的是，在缺血性心力衰竭的药物治疗中，β受体阻滞剂发挥了重要作用。在稳定期，长期口服β受体阻滞剂，可以拮抗过度激活的交感神经系统，有助于冬眠心肌恢复功能，改善心室重构，减少患者再住院和死亡风险，改善患者预后，是标准抗心力衰竭治疗药物的重要组成部分。即使在急性失代偿期，针对慢性缺血性心力衰竭患者病程中发生的以缺血为诱因的心力衰竭急性加重，或急性心肌梗死合并急性失代偿性心力衰竭，在常规抗心力衰竭治疗前提下，口服小剂量β受体阻滞剂，或者缓慢静脉注射β受体阻滞剂（短效的美托洛尔或速效的艾司洛尔），也取得了良好的临床疗效[5,17-19]。新近，我国颁布的《急性心力衰竭诊断和治疗指南》（2010年）也建议：对于因急性心肌缺血发作而诱发或加重的急性心力衰竭（主要表现为胸痛、胸闷等症状，心电图有动态的缺血性ST-T改变），如果患者血压偏高、心率增快，也可以在积极控制心力衰竭的基础上慎重应用口服甚至静脉注射β受体阻滞剂，有利于减慢心率、降低血压，从而减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心功能[20]。此外，β受体阻滞剂也是目前抗心力衰竭治疗药物中唯一能够降低心源性猝死（Sudden Cardiac Death, SCD）风险的药物，因而在缺血性心力衰竭的治疗中具有不可替代的地位。 4.2 再血管化治疗（血运重建治疗） （1）再血管化治疗的理论依据：研究表明，在缺血性心力衰竭患者中，大约50％的心功能不全归因于功能可逆的存活心肌（包括冬眠心肌、顿抑心肌和可逆性心肌缺血）。既往研究也显示，通过再血管化治疗，恢复功能可逆存活心肌的血流灌注，有助于恢复心肌局部的收缩功能、改善心脏整体的收缩功能、延缓心室重构的进展、改善患者的症状和活动耐力，甚至可以改善患者长期预后[8,10,12,13]。 （2）再血管化治疗的偱证依据：O’Conno对杜克大学心血管疾病数据库跨度25年的一项注册登记研究报告表明，与药物治疗相比，通过CABG行再血管化治疗可以显著改善缺血性心力衰竭患者1年、5年及10年的总体生存率[21]。Allman对1992-1999年间24个研究的荟萃分析[22]及Camici对1998-2006年间14个研究的汇总分析[23]均显示，在有冬眠心肌（通过SPECT、PET或DSE评价）的缺血性心力衰竭患者中，与单独药物治疗相比，心肌再灌注治疗可以显著提高患者生存率；而在无冬眠心肌的患者中，再灌注治疗与单独药物治疗患者的病死率相似。 STICH（Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure，缺血性心力衰竭外科治疗）研究是第一项针对以心力衰竭症状为主要表现的重度缺血性心力衰竭患者（LVEF＜35％）开展的前瞻性、多中心、随机对照研究，旨在评价强化药物治疗与CABG 强化药物治疗对重度缺血性心力衰竭患者预后的影响，共入选1212名患者。遗憾的是，在包括全因死亡、心血管原因住院的复合终点（主要终点）方面，两组没有显著差别[24]。对其中601名患者的亚组研究（采用SPECE和/或DSE评价冬眠心肌）发现，即使存在冬眠心肌，与单独药物治疗相比，CABG 药物治疗也不能改善其生存[25]。分析原因，可能与该临床试验存在的一些缺陷有关，如：患者的选择偏移、两组基线药物治疗的差异，以及评价存活心肌的影像学方法的灵敏性不够等。 总之，现有多数研究表明，对于缺血性心力衰竭患者，在血运重建治疗之前，通过不同的影像学检查方法准确评价存活心肌，有助于指导对再血管化治疗患者的选择，并预测术后患者心功能及长期预后的改善。 （3）再血管化治疗的方式选择：迄今有关缺血性心力衰竭患者再血管化治疗的研究，多选择CABG为再血管化治疗方式。有关PCI在缺血性心力衰竭患者再血管化治疗中的研究证据较少。Tsuyuki的研究（APROACH研究）比较了CABG与PCI在再血管化治疗方面的优劣，发现CABG较PCI生存获益更大[26]。但也有研究显示，两者治疗效果相似。 总之，在治疗方式的选择上，一般需根据缺血性心力衰竭患者伴随疾病、冠脉病变程度及范围等因素综合考虑，个体化治疗。但有一点需注意，无论选择何种再血管化方式，保证完全血运重建，都是至关重要的。 4.3 血管新生治疗 通过心导管或转基因方法将血管内皮细胞生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）、粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony Stimulating Factor, GSF-G）等血管生长因子或内皮祖细胞（Endothelial Progenitor Cells, EPCs）送到病变部位，刺激心肌血管生成，促进冠脉侧枝循环建立，为缺血心肌提供血流灌注。但是，该治疗方法的靶向性及安全性有待于进一步研究。 4.4 近来研究表明，具有分化和增殖能力的干细胞移植可以修复缺血性心力衰竭坏死心肌组织，促进血管新生，改善心脏功能。干细胞可以通过直接分化成心肌细胞和血管内皮细胞，或者通过旁分泌等机制发挥作用。自2001年起干细胞治疗心血管疾病研究已经走过了10年，尽管大量动物实验和早期临床研究已经证实干细胞治疗的移植疗效及安全性，但在临床大规模应用之前，干细胞治疗依然存在许多问题亟待解决。 4.5 心脏移植 对于经过完善的内科治疗及常规心脏手术无法治愈的终末期心力衰竭患者，心脏移植是唯能够治愈疾病的最佳治疗选择。随着免疫抑制、排斥、感染等领域的巨大进展，心脏移植在世界范围内已成为终末期心脏病的一种常规治疗手段。但是，进一步提高存活率、减少移植相关并发症，今后仍然面临许多挑战。此外，供体缺乏依然是限制心脏移植发展的重大问题。 5 缺血性心力衰竭的预后 既往研究表明，心力衰竭的病因不同，尤其是缺血性和非缺血性病因，影响患者对特定药物的治疗反应及长期预后[27]。早期研究提示，与非缺血性病因导致的心力衰竭相比，缺血性心力衰竭患者年龄更大，具有的心血管危险因素（如糖尿病、血脂异常、吸烟等）更多，对特定药物（如地高辛、胺碘酮、氨氯地平等）的治疗反应较差，因而长期预后相对较差。缺血性心力衰竭的长期预后还与冠状动脉病变范围和程度直接相关，无论是在伴有左室收缩功能异常的心力衰竭，还是收缩功能保留的心力衰竭。然而，也有研究显示，尽管缺血性心力衰竭患者住院期间病死率高于非缺血性心力衰竭患者，但在长期随访过程中，两者病死率相似[28]。 分析这些研究结果的差异可能包括两方面原因：一方面，既往多数临床研究对心力衰竭的病因诊断（缺血性 vs. 非缺血性）并不是明确的，因为多数患者并未行冠状动脉造影检查（目前是诊断冠心病的金标准），所以上述研究结果可能仅反映了选择偏移。另一方面，上述研究多数是在心力衰竭标准化治疗和心肌血运重建治疗广泛开展之前进行的。近年来，由于心力衰竭标准化治疗药物的应用（如：ACEI/ARB类、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等），明显改善了患者的长期预后，无论非缺血性，还是缺血性心力衰竭。研究表明，缺血性心力衰竭和非缺血性心力衰竭患者对上述心力衰竭标准治疗药物的反应是相似的。另外，新近已有研究证实，对有存活心肌、适合血运重建治疗的缺血性心力衰竭患者积极开展心肌血运重建（包括PCI和CABG），也可以显著改善其预后，从而弥补与非缺血性心力衰竭患者预后之间的差距。 6 总结 缺血性心力衰竭是由于冠状动脉长期心肌缺血引起心肌纤维化，导致心脏功能受损，引发心室扩大，出现心力衰竭临床表现的综合征。目前，对于缺血性心力衰竭的定义尚有争议。在临床表现上，缺血性心力衰竭与扩张型心肌病不易区分。在心力衰竭的病因诊断上，需要注意鉴别缺血性与非缺血性病因。缺血性心力衰竭临床诊断的重点是准确评价和识别是否存在存活心肌及存活心肌的范围。对于有明显存活心肌、适合血运重建的缺血性心力衰竭患者，再血管化治疗或许可以明显改善患者预后。近年来，随着标准抗心力衰竭药物治疗方案的确立及再血管化治疗方式的推广，缺血性心力衰竭的预后已较前明显改善。 参考文献 1. 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