【心进展】尼非卡兰的临床应用

来源：365心血管网

快速室性心动过速（VT）/心室颤动（VF）是大多数心脏性猝死（SCD）的原因，是院外心血管疾病死亡的主要原因，约占60以上。有效终止室速、室颤是预防SCD的基本策略。急性期根据血流动力学状态来决定处理原则。血流动力学障碍者可直接电复律或电除颤。血流动力学稳定的室速/室颤，处理方法包括：①器械治疗，可植入式心脏复律除颤器（ICD）、皮下心脏复律除颤器、可穿戴式心脏复律除颤器（WCD）、公共除颤器；②介入治疗，导管消融、室速的外科消融；③药物预防，β受体阻滞剂；④药物治疗，可选择氟卡尼或β受体阻滞剂、维拉帕米或胺碘酮、利多卡因、硫酸镁等。注射用尼非卡兰是一种新型的III类抗心律失常药物，1999年在日本上市，已有十余年的临床经验。2014年我国批准上市，但国内缺乏该药的临床使用经验，本文就尼非卡兰在室性心律失常中的应用作一综述。 365医学网 转载请注明
一、尼非卡兰的作用机制 365医学网 转载请注明
1.电生理特点： 365医学网 转载请注明
　　尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，能阻断除缓慢延迟整流钾电流（Iks）以外的几乎所有心肌细胞钾离子通道，主要阻断心房Ikur。其对钾离子通道的阻滞效应呈浓度依赖性，低浓度（3μM）时，仅阻滞快速延迟整流钾电流（Ikr），较高浓度（10μM）时，可阻滞瞬时外向钾电流（Ito）和内向整流钾电流（IkI）。因此，一般认为尼非卡兰的钾离子通道阻滞作用以阻断Ikr为主。延长心房和心室肌细胞的动作电位时程（APD）和有效不应期，心电图上表现为QT间期的延长，发挥其抗心律失常作用，尤其对各种折返性心律失常效果明显。 365医学网 转载请注明
　　尼非卡兰不阻断钠离子通道，对心肌细胞除极和传导速度几乎没有影响；也对不阻断钙离子通道和β肾上腺素受体，不存在负性变力作用，一般不会引起低血压和心动过缓。但由于心室壁各心肌细胞Ikr的不均一性，尼非卡兰可能会导致各心室壁细胞复极程度不一致，在QT间期延长的基础上造成跨室壁复极离散度增加，诱发尖端扭转室性心动过速（Tbp），这是尼非卡兰最主要不良反应。365医学网 转载请注明
2.药代动力学特点： 365医学网 转载请注明
　　尼非卡兰起效迅速单次静脉负荷剂量给药后，血浆浓度即刻达到最大值，血浆中药物浓度与给药量呈正比，维持静脉注射后2-4小时达到稳态血药浓度，维持静脉注射无蓄积作用。QT间期延长作用在给药后2.5分钟内达到最大值；停药后15-30分钟，对QT间期的延长作用基本消失。消除半衰期约为1.15-1.53小时，药物清除率（CL）为0.78-0.85 L/h/kg，分布容积（Vc）为0.14 L/kg，血清蛋白结合率为86.4-94.6％。 365医学网 转载请注明
尼非卡兰的代谢主要在肝脏中进行。主要的代谢酶为CYP3A4、2D6、1A1，目前已有的研究报道中，尚未有代谢酶多态性对该药物代谢影响的报道，因此，在用药中，基本不会由于代谢多态性导致用药剂量差异。主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合体，无药理活性；其主要活性代谢产物M2活性与原药相当，但其浓度仅为原药的1/15，因此认为尼非卡兰主要以原形药物发挥药理作用。 365医学网 转载请注明
　　尼非卡兰及其代谢物主要通过肾脏排泄，24小时的原形药物及代谢物在尿中排泄率合计为给药量的46.9％～55.5％。 365医学网 转载请注明
3.安全性： 365医学网 转载请注明
　　目前临床研究资料未见尼非卡兰影响心脏传导和负性变力性作用，日本的一项研究显示，对于伴随器质性心脏病的室速、室颤患者，维持应用尼非卡兰未见到血液动力学恶化。 365医学网 转载请注明
　　主要不良反应包括心脏相关不良反应如Tdp及实验室检查异常如乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶升高，心电图QT间期延长。因此禁用于QT间期显著延长的患者。孕妇或可能怀孕的妇女原则上禁用，但在必需的情况下可谨慎使用。明显窦性心动过缓者、有传导功能障碍者、低钾血症、严重肝肾功能损害者以及老年患者需要谨慎使用。 365医学网 转载请注明
　　Tdp的预防及处理：连续严密心电监护下使用，观察QT间期，大于0.6秒时应立即减量或终止给药。避免低钾血症。发生Tdp时立即停药，给予静脉硫酸镁、临时人工起搏等。 365医学网 转载请注明
　　与其他抗心律失常药物联合使用的有效性和安全性尚未确定，联合使用须仔细观察。不应与胺碘酮注射剂同时输注；如果患者短时间内（与药物半衰期以内）应用过其他静脉抗心律失常药物（I类或III类）无效，换用尼非卡兰时，负荷量和维持量酌减；与口服抗心律失常药物桥接时，在维持剂量给药过程中即可开始口服药物，并逐渐减少尼非卡兰剂量，密切监控，防止Tdp发生。 365医学网 转载请注明
二、尼非卡兰的临床应用 365医学网 转载请注明
　　注射用尼非卡兰多批准的适应症为其他药物无效或不能使用的危及生命的室速、室颤，如胺碘酮无效或不能使用的情况、利多卡因等其他药物无效或不能使用的情况。心血管外科术中、术后的室速/室颤，尼非卡兰疗效和安全性相对更易控制，可选择应用。 365医学网 转载请注明
1. 持续性单形性室速： 365医学网 转载请注明
　　血流动力学障碍的患者，立即同步直流电复律。若电复律无效，或单形性室速复发，可快速静脉注射尼非卡兰（负荷剂量，建议1分钟内快速注射），之后再进行电复律。 365医学网 转载请注明
血流动力学稳定的情况下，可在心电图监测下静脉给予单次负荷剂量尼非卡兰，并维持剂量输注，直到室速停止；室速终止后可继续维持剂量输注，防止短时间内复发。给药过程中，一旦血流动力学恶化，应同步直流电复律。 365医学网 转载请注明
　　当患者有基础心脏病、心功能下降（也包括心功能不明的情况）时，应注意同时治疗基础心脏病、纠正导致QT间期延长的诱发因素，在心电监护下使用尼非卡兰。 365医学网 转载请注明
　　国外研究表明，直流电复律无效的患者尼非卡兰可有效改善室速、室颤的电复律效果。一项Meta分析，纳入4项回顾性研究结果显示，胺碘酮和尼非卡兰用于电复律无效的室速/室颤，疗效（复律率）相似。多项尼非卡兰与胺碘酮的用于电复律无效的室颤的对比研究表明，二者改善电复律治疗的效果相当，但尼非卡兰比静脉胺碘酮具有更快的复律时间。 365医学网 转载请注明
尼非卡兰与利多卡因的对比研究表明，对电复律无效的室颤、严重室速。尼非卡兰的转复率、院外发作室颤患者入院存活率方面，均显著高于利多卡因。 365医学网 转载请注明
　　国内一项验证性临床试验，纳入25例患者，评价该药物对顽固性、血液动力学稳定的持续性单形性VT的转复及预防效果，结果显示尼非卡兰可有效终止VT，并在给药期间防止复发，结果与国外研究相近。 365医学网 转载请注明
　　2.多形性室速、室颤、无脉性室速是严重的恶性心律失常，大多数并发于器质性心脏疾病，通常会造成严重的血流动力学障碍。治疗时，应尽快终止心律失常，并防止其反复发作，同时，应强调纠正诱因、加强病因治疗。 365医学网 转载请注明
　　当电复律效果不佳的情况下，用于终止发作。心肺复苏、电复律和肾上腺素治疗无效时，可快速静脉注射尼非卡兰后（负荷剂量，建议1分钟内快速注射），再次尝试电复律。 365医学网 转载请注明
预防室速、室颤复发。QT间期正常时，主要注意是否为心肌缺血所致，并及时纠正，同时静脉注射尼非卡兰（负荷剂量 维持剂量）。如果与缺血无关，在改善心功能治疗的同时静脉注射尼非卡兰。365医学网 转载请注明
　　室速/室颤风暴，尤其是ICD植入患者，需要紧急处理时，可静脉注射尼非卡兰（负荷剂量 维持剂量）进行治疗。 365医学网 转载请注明
　　研究表明，有室速/室颤复发的患者，静脉给予维持剂量尼非卡兰可有效防止室速、室颤复发。无论患者是否合并器质性心脏病，以及器质性心脏病类型（急性心肌梗死、陈旧心肌梗死后心肌病），有时室速、室颤复发的患者，尼非卡兰均有效防止复发。 365医学网 转载请注明
3. 其他类型的心律失常 365医学网 转载请注明
　　对于尼非卡兰在非持续性室速、房扑、房颤等其他快速心律失常治疗中的应用，国外有部分临床研究及应用证据，在日本的“抗心律失常药物治疗指南”中有相关推荐。国内目前尚无相应的临床应用数据和经验，对于房扑、房颤，可在其他治疗手段无效的情况下，尝试使用尼非卡兰。 365医学网 转载请注明
三、国外指南建议 365医学网 转载请注明
　　1.日本指南：尼非卡兰被推荐为多种情况下室速及室颤的一线急救药物，并被推荐可应用于室性期前收缩、非持续性室速、房扑、房颤等其他快速心律失常的治疗。 365医学网 转载请注明
　　单形性持续室速，终止心动过速（血液动力学稳定，以及血液动力学不稳定的情况），静脉注射尼非卡兰、胺碘酮为首选药物。 365医学网 转载请注明
　　ICD植入患者，发作电风暴时：以尼非卡兰、胺碘酮为主抑制室速复发。 365医学网 转载请注明
　　多形性室速、室颤、无脉性室速，非自限性、发作时的治疗，尼非卡兰、胺碘酮为首选药物。 365医学网 转载请注明
　　自限性但反复发作时，改善心功能治疗的同时，静脉注射尼非卡兰或胺碘酮。 365医学网 转载请注明
　　心肌梗死急性期的室性期前收缩、非持续性室速，积极考虑静脉注射尼非卡兰或胺碘酮。 365医学网 转载请注明
　　心房扑动，以恢复窦性心律为目的，静脉注射的首选药物。 365医学网 转载请注明
　　心房颤动，尼非卡兰可降低房颤的除颤阈值，提高除颤效果。 365医学网 转载请注明
2.欧美指南 365医学网 转载请注明
　　2010心肺复苏与心血管急救国际共识：尼非卡兰对电转复无效的室速/室颤可能改善治疗效果，尽管也许不能立即终止心律失常。 365医学网 转载请注明
　　2010欧洲心肺复苏指南指出：用于血液动力学稳定的室速，在考虑将尼非卡兰等药物作为胺碘酮的替代治疗药物，应征求专家意见。 365医学网 转载请注明
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　　心律失常的处理不能仅着眼于心律失常本身，还需考虑基础疾病及纠正诱发因素。有效终止室速、室颤是预防SCD的基本策略。尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，主要阻断Ikr。有效改善血液动力学障碍的VT/VF复律效果，复律成功率与胺碘酮相当，高于利多卡因，复律时间快于胺碘酮。在预防和复发VT及血液动力学稳定的单形性VT，具有较好的治疗效果。此外对于房扑由较高的转复率，降低房颤除颤阈值，提高除颤效果。在用药时注意监测QT间期，避免低钾血症，预防出现Tdp的发生。尼非卡兰在中国人群中的研究较少，需进一步积累和总结。 365医学网 转载请注明