第二节甲状腺功能亢进症

名天空间 2016-03-02

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第二节甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症简称甲亢（hyperthyroidism），是一类较为常见的内分泌疾病，系指由多种病因导致甲状腺激素分泌过多引起的临床综合征。导致甲亢的原因很多（表1-2-2-1），其中以Gvaves病（GD）最为常见，约占90%左右。

表1-2-2-1 甲亢的病因分类

甲状腺性甲亢

Graves病

多结节性甲状腺肿伴甲亢

高功能性自主性甲状腺腺瘤（单发或多发，Plummer病）

多发性自身免疫性内分泌综合征伴甲亢

甲状腺癌（滤泡细胞癌）

新生儿甲亢

碘甲亢（Jod-Basedow病）

TSH受体基因突变致甲亢

垂体性甲亢（TSH甲亢）

垂体TSH瘤或TSH细胞增生致甲亢

选择性垂体甲状腺激素抵抗综合症

伴瘤内分泌综合征和（或）HCG相关性甲亢

恶性肿瘤（肺、胃、肠、胰、绒毛膜等）伴甲亢（分泌TSH或TSH类似物）

HCG相关性甲亢（绒毛膜癌、葡萄胎和多胎妊娠等）

卵巢甲状腺肿伴甲亢

医源性甲亢

暂时性甲亢

亚急性甲状腺炎（de Quervain甲状腺炎）

产后甲状腺炎（postpartum thyroiditis）

无痛性甲状腺炎 (painless thyroiditis)

放射性甲状腺炎

药物诱导的甲状腺炎（干扰素α、白介素-2等）

慢性淋巴细胞性甲状腺炎

Graves病

一、概述

Graves病(GD)又称毒性弥漫性甲状腺肿或Basedow病，是甲亢最常见的类型，可见于各年龄组，20～40岁多发，男女受累比例为1：4～6。GD属器官特异性自身免疫病，存在体液免疫和细胞免疫的异常，是多基因、多因素的遗传性疾病，与某些HLA类型相关。临床表现为甲状腺肿大及高代谢征候群。几乎所有Graves甲亢（GD）患者均伴有不同程度的甲状腺相关性眼病（TAO），一般与GD同时出现，但25%的患者的眼病可发生在GD之前或之后。此外，部分患者可伴有局限性粘液性水肿和肢端粗厚等表现。GD的病因与发病机理尚未完全阐明。目前认为，本病是在遗传易感的基础上，由于感染、精神创伤等应激因素而诱发的一种自身免疫性甲状腺疾病。

二、 诊断思路

（一）临床特点

本病多数起病缓慢，可在精神创伤或感染等应激后急性发病。临床表现不一，典型者有高代谢症候群、甲状腺肿及突眼等。老年和儿童患者常常无典型的症状和体征。

1. 甲状腺激素分泌过多症候群

（1）高代谢症候群：由于T3、T4、分泌过多和交感神经兴奋性增高，促进物质代谢，氧化加速使产热、散热明显增多。患者常有怕热多汗，皮肤温暖而潮湿，有些病例出现低热。此外，甲状腺激素可促进肠道的糖吸收，加速糖的氧化利用和肝糖原分解，由此导致糖耐量减低或使糖尿病加重。甲状腺激素还可促进脂肪合成、分解与氧化，使胆固醇合成、转化及排泄均加速，引起低胆固醇血症。蛋白质分解增强致负氮平衡，使体重下降和尿肌酸排出增多。

（2）神经精神症状：患者兴奋多动，失眠不安，急躁易激动甚至躁狂，或焦虑抑郁，也有无欲淡漠者。可伴有手、舌细颤和腱反射亢进。

（3）心血管系统：可有心悸、胸闷、气短，多数有心动过速，休息和睡眠时心率仍明显增快。严重病例可发生甲亢性心脏病。甲亢者常见心尖区第一心音亢进，有I～II级收缩期杂音。有时出现心律失常，尤以房性早搏和心房纤颤多见，偶有房室传导阻滞者。部分患者有心脏增大，甚至心力衰竭。此外，患者往往有收缩压上升和舒张压下降，导致脉压差增大，有时出现周围血管征。少数患者伴有二尖瓣脱垂。

（4）消化系统：常有食欲亢进，多食消瘦。老年患者可有食欲减退、厌食。患者大便频数，不成形，但无粘液和脓血。重症或病程迁延者可伴肝功能异常和肝肿大，甚至以黄疸为突出表现。

（5）血液系统：贫血较常见。粒细胞可减少，淋巴细胞相对增加，血小板低，有时有血小板减少性紫癜。

（6）泌尿生殖系统：甲状腺激素异常导致血泌乳素及雌激素增高。性激素代谢加快，性激素结合球蛋白常增高。临床上，女性出现月经稀发或闭经，男性则可有乳房发育或阳痿等。

（7）肌肉骨骼系统：肌肉软弱无力，甚至发生甲亢性肌病，包括急性肌病、慢性肌病、眼肌病、周期性麻痹及重症肌无力等。周期性麻痹多见于青年男性患者，原因不明，可能系钾细胞内异常转移所致。重症肌无力与GD同属于自身免疫性疾病，先后或同时起病。本病可致骨质疏松，亦可发生增生性骨膜下骨炎（Graves肢端病）。

（8）内分泌系统：早期血ACTH及皮质醇升高，继而受过高T3、T4抑制而下降。皮质醇半衰期缩短。也可有生长激素和泌乳素的变化。

2. 甲状腺肿 90%的患者有轻、中度弥漫性对称性甲状腺肿大。甲状腺质软、无压痛。两侧上下极可听到收缩期吹风样动脉血管杂音，重时能扪及震颤。甲状腺肿大程度与甲亢轻重无明显关系。极少数无甲状腺肿大或甲状腺位于胸骨后纵隔内，需用放射性核素扫描或X线检查方可确定。

3. 突眼大部分GD患者有眼部受累，约25％～ 50％的病例出现眼征，此为重要而较特异的体征之一。突眼一般与甲亢同时发生，但亦可在甲亢症状出现前或甲亢经药物治疗后出现，极少数仅有突眼而缺少其他临床表现。

（1）单纯性突眼：即良性突眼，约占突眼的90%-95%，多为双侧或一侧明显，预后良好。因交感神经兴奋引起上眼睑肌和眼外肌群张力上升，导致以下眼征：眼球前突，突眼度小于18mm；瞬目减少（Stellwag征）；上眼睑挛缩，睑裂增大，向前平视时角膜上缘外露；下视时，上睑迟落（von Graefe征）；上视时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）；双眼看近物时，眼球辐辏不良（Mobius征）。

（2）浸润性突眼：又称恶性突眼，预后较差。眼球突出较为明显，伴有眼睑肿胀肥厚，结膜充血、水肿，并有眼外肌受累麻痹，眼球运动障碍，畏光，流泪，复视，瞬目少，眼睑不能闭合，严重者伴角膜炎症或溃疡，不及时治疗导致失明。

4. 特殊临床表现

（1）甲状腺危象：甲状腺危象属甲亢恶化时的严重表现，多由感染、分娩、手术等应激状态或放射性碘治疗早期、严重精神创伤或服用过量甲状腺激素等诱因促发。早期表现为原有甲亢症状的加重，继而有高热（39℃以上），心率快（140～240次／分），可伴心房纤颤或心房扑动、体重锐减、烦躁不安、呼吸急促、大汗淋漓、厌食。有时出现恶心、呕吐、腹泻等，终至虚脱、休克、嗜睡、谵妄或昏迷。部分患者可伴有心力衰竭或肺水肿。患者血白细胞及中性粒细胞往往升高，并可有黄疸出现。本病死亡率高，宜早期诊断，早期治疗。

（2）淡漠型甲亢：多见于老年患者。起病隐袭，高代谢症候群、眼征及甲状腺肿均不明显。主要表现为神志淡漠、乏力、嗜睡、反应迟钝和消瘦等。有时只有腹泻、厌食等消化道症状，或仅表现为阵发性或持续性心房纤颤。可合并心绞痛、心肌梗死，易与冠心病混淆。

（3）亚临床甲亢：仅有TSH降低，而甲状腺激素，尤其是FT3和FT4均正常。可无任何临床表现，或仅有轻微的症状和体征。

（4）其他表现：约有5%的GD患者可出现胫骨前粘液性水肿，常发生在有浸润性突眼者，对诊断Graves病与突眼有同等重要意义。少部分患者出现骨端粗厚，指（趾）甲脆软，末端与甲床分离等体征，皮肤及甲床可有色素沉着。

（二）常规检查

1. 血清甲状腺激素谱：血清FT4与FT3不受血甲状腺激素结合球蛋白（TBG）的影响，能够直接反映甲状腺功能状态，其敏感性和特异性均明显高于总 T3和总T4。GD甲亢者血清FT3、FT4显著升高。甲状腺功能检查结果除固有的实验误差外，还因地区、患者年龄以及测定方法等的不同而有差异。

2. 血清TSH：甲状腺功能改变时，TSH的波动较甲状腺激素更迅速而显著，故血中TSH是反映下丘脑一垂体一甲状腺轴功能的敏感指标。随着检测方法的改进，血清TSH在甲亢诊断中的价值得到进一步确认。无论是典型甲亢，还是亚临床甲亢，血清TSH均显著降低。但垂体性甲亢及某些非内分泌系统肿瘤所致甲亢TSH明显升高。

3. 甲状腺摄碘率（RAIU）：典型GD甲亢者RAIU增高，伴峰值前移，且不被甲状腺激素抑制试验所抑制。但甲状腺炎所致甲亢，RAIU往往降低，碘甲亢及药物性甲亢亦见RAIU低于正常。因此，所有甲亢患者均应常规接受RAIU检查。

4. 甲状腺特异性抗体：80%-100%的Graves病初发患者促甲状腺素受体抗体（TRAb），尤其是甲状腺刺激抗体（TSAb）为阳性。50-90%的患者TGAb和/或TPOAb为阳性，但滴度不如慢性淋巴细胞性甲状腺炎高。

5. 促甲状腺激素释放激素（ TRH）兴奋试验：GD时血T3、T4增高，反馈抑制TSH，故TSH细胞不被TRH兴奋。本试验副作用少，可取代甲状腺激素抑制试验。

6. 甲状腺影像学检查：B超及核素扫描可确定甲状腺位置、大小及有无结节，对异位甲状腺的诊断有重要价值。GD甲状腺一般表现为弥漫性肿大，无明显结节。MRI和CT检查不作为常规，仅仅在甲状腺肿大压迫气管、食管、喉返神经出现相应症状，或胸骨后甲状腺肿以及怀疑有恶变且发生局部转移时考虑选择。

（三）其他检查

甲状腺粗针或细针穿刺方法简单，无严重副作用，在病因诊断方面有确诊意义。病理检查提示滤泡上皮细胞增生明显，呈立方形或高柱状，并形成乳头状皱折突入腔内，腔内胶质常减少或消失。滤泡间的淋巴样组织呈现不同程度的增生，严重者形成生发中心。

（四）诊断思路和鉴别诊断

GD甲亢的诊断应遵循一个基本思路，即首先确定甲亢的存在，然后明确甲亢病因，最后需了解有无甲亢的并发症与合并症。详见图1-2-2-2。

1. 确定甲亢的存在根据相关病史，典型临床表现和相应的实验室检查可以确立甲亢的诊断。目前认为，甲亢诊断应实施新的策略，即以血清TSH及FT3、FT4为主要依据。只要血TSH降低，FT3或/和FT4升高，即可确立甲亢的诊断。

2. 确定甲亢病因

（1）病史及临床表现：详细询问病史，进行针对性的体检，有助于甲亢病因的诊断。有自身免疫性疾病家族史，突眼征或局限性粘液性水肿者，提示GD可能；病前有上感史，发病时有全身不适，颈部疼痛及压痛者多为亚甲炎；有家族遗传史，甲状腺质地坚韧，有结节无压痛者，HT的可能性较大；产后一年内发生甲状腺肿大及甲状腺功能异常者应考虑产后甲状腺炎。

（2）甲状腺摄碘率（RAIU）：典型甲亢者RAIU增高，且有峰值前移。但甲状腺炎所致甲亢，RAIU往往降低，碘甲亢及药物性甲亢亦见RAIU低于正常。因此，所有甲亢患者均应常规接受RAIU检查。

（3）血清TSH：GD及一般甲亢患者血TSH降低。但垂体性甲亢及某些非内分泌系统肿瘤所致甲亢TSH明显升高。

（4）甲状腺特异性抗体：GD、HT、PPT及无痛性甲状腺炎属于自身免疫性甲状腺疾病，此类疾病患者血中甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）均可明显增加，而非自身免疫原因所致甲亢者TGA与TPOA 多阴性或滴度很低。甲状腺刺激抗体（TSAb）对GD的诊断较具特异性，其在GD中的检出率在90%以上，而甲状腺刺激阻断抗体（TSBAb）在HT的诊断中有重要价值。

（5）甲状腺影像学检查：甲状腺B超检查对甲亢的病因诊断仅有参考价值，一般不作常规应用。甲状腺扫描可明确诊断功能自主性甲状腺瘤，对GD的诊断亦有一定意义，可酌情选用。

（6）甲状腺穿刺细胞学检查：甲状腺粗针或细针穿刺方法简单，无严重副作用，对于病因诊断有确诊价值。

3. 了解甲亢的并发症与合并症

（1）甲亢眼病：几乎所有GD患者均有不同程度的眼部受累，75％的患者于甲亢发病的前后一年内出现症状。突眼和甲亢的严重程度并不一致。B超、CT或MRI对甲亢眼病均有较高的诊断价值。

GD眼病活动度临床评分法：Werner等于1969年制定了GD眼病NOSPECS 6级诊断及分级标准（表1-2-2-2），该方法虽能区分病情的严重程度，却无法具体评判眼病是否处于活动期。Mouritis等在1989年以 NOSPECS分类法为基础，针对GD眼病活动性的评判提出一个新的评分标准(1)疼痛：①眼球或球后的疼痛感或压迫感。②眼球左右上下运动感疼痛。(2)充血：①眼睑的充血。②眼结膜的弥漫性充血。(3)水肿：①球结膜水肿。②眼阜水肿。③眼睑水肿。④在1～3月内眼突度增加2mm以上。(5)功能损害：①1～3月内在斯内伦视力表上视敏度下降1行或以上。②1～3月内眼球运动在任一方向上的下降等于或大于5°。以上每个小点1分，共10分，评分越高活动性越高。1992年由来自美国、欧洲、亚洲、拉丁美洲等国18个成员组成的AdHOC委员会推荐的 GD眼病活动性的临床评分标准是：(1)自发性的眼球后疼痛感；(2)眼球运动时伴有疼痛；(3)眼睑充血；(4)眼睑水肿；(5)球结膜充血；(6)球结膜水肿；(7)眼阜水肿。以上每点各1分，共7分，分值越大，表示活动度越高。

No physical signs or symptoms（无症状或体征）

Only signs, no symptoms（仅有体征，无症状。体征既有上睑挛缩、凝视、突眼度在22mm以内）

Soft tissue involvement（symptoms and signs）（软组织受累，有症状和体征）

Proptosis>22mm（突眼度大于22mm）

Expraocular muscle involvement（眼外肌受累）

Cornea involvement（角膜受累）

Sight loss（视力下降，视神经受累）

表1-2-2-2 TAO突眼分级定义

（2）甲亢心脏病：甲亢心脏病占甲亢患者的10～20％，结节性甲状腺肿伴甲亢的男性老年患者多发。可表现为心脏肥大、心律失常、心力衰竭、心绞痛或心肌梗死以及二尖瓣脱垂等。诊断依靠临床表现，心电图及超声心动图等确立。如果发现下列一项异常，即可作出初步诊断：①心脏增大；②心律失常；③充血性心衰；④心绞痛或心肌梗死；⑤二尖瓣脱垂。

（3）甲亢肌病：临床上以慢性甲亢肌病及眼肌病多见。周期性麻痹好发于东方青年男性GD患者。本病根据临床表现多可确诊，必要时可行肌电图检查，或作乙酰胆碱受体抗体测定等。

（4）甲亢皮肤病变：甲亢皮肤病变以局限性粘液性水肿及指端粗厚多见。患者血中往往有高滴度的TSAB，此类患者的甲亢易于复发。

（5）甲亢肝病：主要表现为肝功能异常，严重者可出现黄疸和肝功能衰竭。经抗甲状腺药物治疗后，患者肝功能大多能够恢复正常。

（6）甲亢血液学改变：患者可出现全血细胞减少，部分患者只有白细胞或血小板减低。

（7）甲亢性腺改变：患者可出现性功能减退，性欲下降。女性表现为月经失调，尤其是月经稀发。两性的生育能力均可降低。

4. 鉴别诊断

（1）结节性甲状腺肿伴甲亢（表1-2-2-3）

Graves病结节性甲状腺肿伴甲亢

年龄青壮年多见中老年多见

触诊弥漫性肿大一个或多个结节

伴随表现突眼、胫前粘液性水肿 /

甲状腺自身抗体阳性阴性

甲状腺B超弥漫性、低回声肿大甲状腺结节

甲状腺核素扫描均匀、弥漫性分布分布欠均，可见结节

表1-2-2-3 Graves病与结节性甲状腺肿伴甲亢的鉴别

（2）单纯性甲状腺肿: 无甲状腺激素分泌过多症候群。甲状腺摄¹³¹I率可增高，但高峰不前移。血清FT3、FT4和TSH正常。TSAb、TGAb和TPOAb等甲状腺特异性抗体阴性。

（3）嗜铬细胞瘤: 有高代谢症候群、心动过速、手抖和多汗等症状。但嗜铬细胞瘤患者无甲状腺肿、甲状腺功能正常。常有高血压，尤其是发作性高血压。血、尿儿茶酚胺及其代谢物升高，肾上腺影像检查异常等均有助于鉴别诊断。

（4）神经官能症: 甲亢具有类似神经官能症的表现，但甲状腺激素增高征候群、突眼、甲状腺肿以及甲状腺激素、TSH异常可资鉴别。

（5）其他: 本病还需同结核、糖尿病、桥本甲状腺炎、恶性肿瘤、慢性结肠炎、风湿性心脏病、冠心病、眼眶内肿瘤和慢性肺心病等相鉴别。

三、 治疗措施

（一）一般治疗

高热量、高蛋白质、高维生素和低碘饮食。适当休息，避免过度紧张及精神刺激。精神紧张、不安或失眠较重者，可给予镇静药。

（二）药物治疗

1. 抗甲状腺药物治疗

（1） ATD的种类：常用者为硫脲类及咪唑类，前者包括甲基硫氧嘧啶（MTU）及丙基硫氧嘧啶（PTU），后者以甲硫咪唑（MMI）及卡比吗唑（CMZ）为代表。临床上广泛应用的是MMI及PTU。

（2） ATD的作用机理

1）抑制甲状腺过氧化物酶活性，使甲状腺摄碘，碘活化，碘化酪氨酸偶联及甲状腺激素释放等环节受抑，血中甲状腺激素随之减少。

2）抑制 I 型 5'－脱碘酶活性，使外周组织中T4向T3转化减少，此作用为大剂量PTU所特有。

3）调节机体的免疫功能，使甲状腺特异性抗体产生减少。

4）影响甲状腺细胞和浸润淋巴细胞的凋亡。

（3） ATD的适应症及禁忌症： ATD是治疗GD的首选药物。其主要适应症是：①初发轻症GD甲亢者。②甲状腺轻、中度肿大者。③年龄20岁以下的患者、孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾疾病等而不宜手术者。④甲状腺术前准备或术后复发又不适宜¹³¹I治疗者。⑤¹³¹I治疗的辅助措施。

对于甲状腺炎所致的暂时性甲亢及药物性甲亢不宜应用ATD。功能自主性甲状腺腺瘤、垂体性甲亢和甲状腺癌伴甲亢者，ATD仅作为术前准备用药。有粒细胞缺乏、剥脱性皮炎或中毒性肝炎等严重不良反应者禁用ATD。甲状腺肿大明显以及甲亢反复发作的患者最好不要坚持应用ATD，以选择其它疗法为宜。详见图1-2-2-3。

（4）给药方式及剂量选择

1）经典服药法：MMI30～40mg/日，分2～4次口服，至症状缓解或甲腺激素恢复正常时减量，最后以2.5～10mg/日维持治疗1.5～2年。PTU的用法同上，治疗剂量为300～400mg/日,维持量为25～100mg/日。

2）小剂量一次性服药法：只适用于咪唑类ATD，因为其在甲状腺内的有效浓度可达24小时以上。方法是：MMI15mg，每日一次顿服，然后再减量，并以2.5～5mg/日维持至1.5～2年。

3）抑制替代治疗法：整个疗程中ATD剂量不变。即MMI或CMZ30－40mg/日，或PTU300～400mg/日分次口服，4～8周后复查甲状腺激素，若T3、T4已正常，则加用L－T4或甲状腺片，剂量为L－T4 125mg/日或甲状腺片60～80mg/日。此疗法可减少患者的就诊次数以及药物性甲减的发生率，为英国医生所推崇。

（5） ATD的副作用: 主要为免疫性副作用，以皮疹、发热、关节症状及粒细胞缺乏症最常见，其它免疫性副作用包括贫血、血小板减少、剥脱性皮炎、动脉周围炎、肾炎、肌炎、高丙球血症、空洞性肺浸润等，少数患者可出现中毒性肝炎、低凝血酶原血症或多动脉炎等。

1）粒细胞缺乏：约占0.5%。当WBC<3×10⁹/L或中性粒细胞<1.5×10⁹/L时应考虑停药，并给予促白细胞生成的药物如利血生、鲨肝醇、维生素B4等，必要时加用强的松30mg/d口服。若仍无效或病情危重，外周血粒细胞进行性下降，可试用粒系集落刺激因子（G-CSF）。值得注意的是，部分GD患者本身可引起白细胞减少，甲亢控制后可恢复正常，此类患者不是应用ATD的禁忌症。ATD的免疫性副作用于其剂量、疗程及患者年龄、病情无直接关系。这些副作用是无法预测的，但多在用药后4～8周出现。为此，患者不必常规动态观察血象。一旦停药，这类副作用可自行消失。鉴于ATD相互间可发生交叉反应，一种药物有副作用时，原则上不主张改换另一种ATD，而应考虑其它疗法。

2）药疹：较为常见，尤其是应用MMI者。用抗过敏药治疗多可消失，极少数发生剥脱性皮炎需停药。

3）肝脏损伤：PTU以肝细胞性损伤多见，而MMI以胆汁淤积性黄疸多见。药物减量并加用保肝药物可恢复。部分患者甲亢本身可引起肝脏损害，在服用ATD甲亢控制后肝功能可恢复正常。

（6） ATD的停药指症: 临床症状消失，甲状腺体积减小、血管杂音消失，甲状腺功能恢复正常，TRAb或TSAb转为阴性，疗程超过1.5年，药物维持剂量很小。

（7） ATD治疗的优缺点

1）优点：①疗效较肯定；②一般不引起永久性甲碱；③方便、经济、较安全。

2）缺点：①疗程长，一般需1～2年，有时长达数年；②停药后复发率较高；③少数病例可发生严重肝功能异常或粒细胞缺乏症等。

2. β受体阻滞剂甲状腺激素对心脏等组织β受体具有上调作用，应用β受体阻滞剂可对抗肾上腺素能效应，减慢心率，可使心悸、精神紧张、震颤、多汗等症状得以改善。此外，此药可降低5'－脱碘酶活性，抑制T4向T3转化。本制剂多在甲亢初治阶段与ATD联合应用，疗程1－2月，必要时可延长应用时间。一般剂量为普奈洛尔10～40mg，每日3～4次。支气管哮喘或喘息型支气管炎等患者禁用普奈洛尔，此时可用选择性β₁受体阻滞剂，如阿替洛尔（atenolol）25～100mg ，2次/日，或美托洛尔（metoprolol）12.5～100mg，2次/日。对合并心脏房室传导阻滞及明显心衰的患者应慎重使用此类药物。

3. 碳酸锂碳酸锂可抑制甲状腺激素的合成与释放，并使循环中甲状腺激素的代谢减弱。常用剂量为750mg/日，分3次口服，疗程在6个月左右。本药副作用较多，不作一线药物，只适用于对硫脲类药物过敏或WBC过低的患者。另外，对较难治的甲亢，联合应用ATD和碳酸锂可取得较好的疗效。

4. 糖皮质激素糖皮质激素可以在下丘脑、垂体和甲状腺三个层面上全面控制甲亢，对病情严重以及伴有白细胞减少或肝功能损伤的患者，可适当选用。常用剂量为强的松10mg，每日2～3次，疗程2周～2月。

5. 碘制剂适用于甲状腺危象、甲亢术前准备以及甲亢放射性碘治疗后。其作用为减少甲状腺充血，阻抑甲状腺激素释放，并抑制甲状腺激素的合成和外周T4向T3的转换，但属暂时性。于给药后2～3周内症状渐减轻，但继而又因“脱逸现象”使甲亢症状加重。本药还会延长ATD控制甲亢症状所需的时间。临床上一般使用复方碘溶液（Lugol液），其剂量依疾病性质和使用目的不同而异。

（三）同位素治疗

1. 适应症

（1）ATD医从性差或严重过敏者。

（2）ATD治疗反复发作者。

（3）甲亢术后复发者。

（4）甲亢心脏病患者。

（5）部分功能自主性甲状腺腺瘤患者。

（6）毒性结节性甲肿者。

2. 禁忌症

（1）孕妇及哺乳妇女

（2）甲状腺危象者。

（3）重度浸润性突眼者。

（4）白细胞在3×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L者。

（5）严重心、肾、肝功能衰竭或活动性肺结核者。

（6）轻度初发甲亢及年龄在20岁以下的患者一般不提倡首选此法。

3. 治疗原理 ¹³¹I释放β射线，其在组织内的射程在2mm以下，能使甲状腺细胞及浸润淋巴细胞破坏而减少甲状腺激素的合成及甲状腺自身抗体的产生，但电离辐射仅限于甲状腺局部而不影响临近组织。因此，放射性碘治疗具有简便、安全、疗效明显等优点。

4. 治疗方法和剂量传统方法是根据甲状腺大小及摄碘率推算所需¹³¹I剂量。通常每克甲状腺组织给¹³¹I 2.6～3.7MBq（70μCi～100μCi），整个甲状腺平均50～200Gy，一次口服。近年主张，所有患者均可一次性给予5～10mCi¹³¹I。治疗前可酌情使用ATD，亦可不经ATD治疗直接服用131I。若半年后甲亢仍未缓解可进行第二次治疗。

5. 治疗效果服药后2～4周见效，患者症状减轻，甲状腺缩小，体重增加。3～4个月约60%以上患者可治愈。一次治疗有效率在80%以上。

6. 不良反应

（1）早期反应：主要为放射性甲状腺炎。治疗1-2周内可发生头痛、皮疹、暂时性甲状腺功能亢进加重、白细胞减少等，极少数重症者可诱发甲状腺危象。

（2）远期并发症：①甲状腺功能减退症：国内报告第1年发生率为4.6～5.4%，以后每年递增1%～2%，国外资料显示，其发生率以5%左右/年的速率递增，最终发生率达80%。临床上分暂时性和永久性甲减两种。早期系腺体破坏，后期则由自身免疫反应所致。大多数患者为永久性甲减，需终身替代治疗。有人认为，在放射性碘治疗早期预防性应用甲状腺激素可减少持续性甲减的发病率。②突眼加重：见于少部分患者，尤其是原先具有活动性突眼者。但多数患者的突眼得到改善，部分患者无明显变化。

（四）手术治疗

甲状腺次全切除术，可去除功能亢进的甲状腺组织和产生甲状腺特异抗体的淋巴细胞，使甲亢得以长期缓解，本疗法的长期缓解率在80％以上。

1. 适应症

（1）ATD医从性差、无效或有严重不良反应者。

（2）甲亢复发2次以上者。

（3）肿大甲状腺有明显压迫症状者。

（4）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者。

（5）结节性甲状腺肿伴甲亢者。

（6）功能自主性甲状腺腺瘤者。

（7）甲状腺癌伴甲亢或GD疑有癌变者。

2. 禁忌症对于妊娠早晚期及有严重全身疾患无法耐受手术者不宜采用这一疗法。此外无特殊的禁忌症，包括突眼。

3. 术前准备所有患者均应经ATD和/或β受体阻滞剂有效地控制甲亢后方可手术。若单独应用普奈洛尔，应注意剂量充足。为减少术中出血，术前两周开始加服复方碘制剂，开始每天3次，每次3～5滴，并逐日加量，直至每次15～16滴为止。或者每日3次，每次10滴连服两周。手术的时机最好在应用ATD至临床症状消失，甲状腺功能恢复正常，体重增加，心率低于90次/分，并服用复方碘溶液1～2周时。

4. 手术并发症主要为喉上与喉返神经损伤、原发性甲减（5％～15％）及甲状旁腺损伤等。少数患者出现突眼恶化或甲状腺危象。其他并发症包括创口出血、呼吸道梗阻和感染等。

（五）甲亢危象治疗

1. 去除诱因

2. 降低血液循环中甲状腺激素的水平

（1）减少甲状腺激素的合成：立即口服或鼻饲他巴唑或丙基硫氧嘧啶。由于丙基硫氧嘧啶吸收快，用药后50分钟血中浓度达峰值。而且，本药可以抑制组织中5’-脱碘酶的活性，阻断T₄向生物活性更强的T₃转化，故为首选制剂。一般使用丙基硫氧嘧啶600mg～1200mg/日或他巴唑60～120mg/日，分3～4次口服。此疗法可使T₃浓度在24小时后下降50%。

（2）阻止甲状腺激素的释放：采用碘制剂可抑制蛋白水解酶，使甲状腺球蛋白上的甲状腺激素不被水解，从而减少甲状腺激素向血中释放。而且，大剂量碘剂还可抑制T₃与细胞受体结合。可以一次口服复方碘溶液（Lugol液）10～30滴，或者碘化钠1g溶于500ml液体中静滴，24小时1 g～3g。危象缓解后3～7天可停用碘剂。如患者对碘过敏，可改用碳酸锂0.5g～1.5g/d，分3次口服，连服数日。目前认为，在治疗危象中，碘制剂的疗效迅速而有效，其重要性比使用抗甲状腺药物抑制甲状腺激素的合成更为显著。因此，为有效控制病情，碘剂可以同抗甲状腺药物同时应用。

3. 清除已分泌至体循环中的甲状腺激素

主要用于那些经过常规治疗症状仍不缓解者。临床上可以根据病情以及医疗条件，选择血液净化疗法或换血疗法。此类方法临床使用的几率极少。

4. 降低周围组织对甲状腺激素和儿茶酚胺的反应性

（1）b-受体阻滞剂：一般使用普奈洛尔20mg～80mg，每4～6小时口服一次，或者在心电监护下，静注普奈洛尔1mg～2mg，2～5分钟重复一次，总剂量可用至5mg～10mg。本药不仅能够有效地降低外周组织对儿茶酚胺和甲状腺激素的反应性，而且可以减少T₄向T₃的转化。

（2）利血平：为肾上腺素能阻滞剂，并耗竭组织中的儿茶酚胺。可以口服或肌注1mg～2mg/次，每4～6小时一次。本药能够引起意识障碍，临床上应给予重视。

5. 糖皮质激素甲状腺危象患者处于肾上腺皮质功能相对不足状态，而糖皮质激素可以抑制甲状腺激素的分泌以及T4向T3的转化，减轻外周组织对甲状腺激素的反应，并具有退热、抗毒与抗休克等作用。因此，推荐使用肾上腺皮质激素，如可的松50mg，每日3次，或氢化可的松200～400mg/日，也可使用地塞米松10～30mg/日静滴，待病情好转后逐步停用。

6. 对症支持治疗对于高热的患者，应该积极采用物理方法使体温恢复正常，高热者可用解热药，如对乙酰氨基酚等，应注意避免应用乙酰水杨酸类解热药，以防FT₃、FT₄急剧升高。另外，应在监护心、肾、脑功能的条件下，迅速纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，补充葡萄糖和多种维生素等。危象控制后应选择合适的方法，尽早治疗甲亢。

（六）甲状腺相关性眼病的治疗

1. 一般治疗

（1）保护性措施外出时佩戴墨镜，避免强光、粉尘的直接刺激。使用眼膏或人工泪液保护眼睛，以缓解眼部不适症状。如眼睑不能闭合，夜间应使用纱布或眼罩以防治角膜炎、结膜炎的发生。高枕卧位、限制食盐以及使用利尿剂可减轻水肿，有助于减轻眼部肿胀、流泪和复视等现象。吸烟者需立即戒烟。

（2）用0.5%甲基纤维素或0.5%氢化可的松或碘必殊眼液（每毫升含妥布霉素15mg和地塞米松5mg）滴眼，可减轻眼部局部的刺激，改善畏光、多泪等症状。如有结膜水泡样膨出，可暂时缝合上下睑，以保护角膜。

2. 轻症TAO的治疗局部对症及支持治疗，如佩戴墨镜、使用眼膏或人工泪液保护眼睛、使用眼罩等，b受体阻滞剂眼液对眼睑退缩效果较好，而轻度复视患者可使用棱镜。此外，还需积极调整甲状腺功能，并去除吸烟等危险因素。

3. 严重TAO的治疗除上述一般支持治疗外，常需运用药物、放射或/和外科手术治疗等，同时应积极调整甲状腺功能，并定期监测眼部病变。

（1）药物治疗

1）免疫抑制剂: 糖皮质激素是免疫抑制剂中疗效最为确切的一种，其主要作用是抗炎及免疫抑制，包括干扰T、B淋巴细胞功能，减少中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞在炎症区域聚集，抑制补体功能，抑制介质包括细胞因子和粘附分子的释放。此外，此药还可减少眶内纤维母细胞合成与释放GAG。

糖皮质激素的给药途径包括口服、局部（球后或结膜下）注射以及静脉给药。现认为，静脉途径给药最为有效，且具有耐受性好、全身副作用较小以及并发症少的优点。最常使用的方法是大剂量醋酸甲基强的松龙（甲强龙）冲击疗法，此法对软组织炎症及视神经受累效果较好，而对眼外肌受累特别是眼球突出并不一定显效。甲强龙脉冲治疗法，即每月静滴甲强龙10～12.5mg/kg，其间使用强的松0.25～0.5mg/d ，3月后开始将强的松减量，疗程6月。多数病人于24小时内即有见效，不仅炎症改善，视乳头水肿消失，而且视敏度也可明显增加。

环孢霉素是一种真菌性环状多肽，可通过抑制细胞毒性T淋巴细胞活性、抑制单核细胞与巨噬细胞的抗原表达、诱导T辅助细胞活性、抑制细胞因子的产生而影响体液免疫与细胞免疫。对缩小肿大的眼外肌、减轻突眼、改善视敏度有一定疗效，但其总体治疗效果仍尚存争论。有研究认为，环孢霉素与糖皮质激素联用效果优于单用任何一种药物，特别是对单用激素抵抗以及病变持续活动需要长期干预的患者。由于其副作用较大,如高血压、肝脏转氨酶升高、血肌酐水平升高等，加上价格昂贵，其临床应用受到一定限制。

其他免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、左旋咪唑、苯丁酸氮芥、氨甲蝶呤、西美仲等，对TAO均有一定作用，但其疗效尚在进一步评价中，一般需与糖皮质激素合用。至于新型免疫调节剂FK507（tacrolimus）和霉酚酸酯（ mycophenolate mofeti, MMF）等在TAO治疗中的地位和作用，目前尚缺乏有价值的临床资料，对其应用需持慎重态度。

2）生长抑素类似物: 应用生长抑素类似物奥曲肽（Octreotide）治疗TAO是近来研究中发现结果可信、疗效较为肯定的一种新的治疗方法。奥曲肽扫描阳性可反映病变的活动性，并预示其对治疗的反应性较好。

应用奥曲肽治疗TAO(0.3～0.6mg/天，共三月)后，患者症状可有明显改善，尤其对减轻软组织炎症、消除眼病症状效果更优，治疗后同时伴有血清中ICAM-1浓度下降，提示纤维母细胞、内皮细胞活性下降。但是，奥曲肽的半衰期短，需每日重复注射。新的长效生长抑素类似物如兰乐肽（lanreotide）则克服了这一缺陷。应用兰乐肽（30mg隔周一次共3月）治疗后，奥曲肽扫描阳性患者眼部情况均有改善，无明显不良反应。但该治疗价格昂贵，临床使用时要加以考虑。

奥曲肽的给药途径可以是皮下注射，也可以甲状腺内局部注射治疗。关于应用奥曲肽局部注射治疗甲状腺眼病的报道目前较少，有学者用奥曲肽100ug q8h连续12周观察疗效，结果总体有效率67%，能使突眼程度减轻，畏光、流泪、眼睑水肿或复视等症状改善或消失，无明显不良反应。

3）细胞因子拮抗剂: 目前，有关可溶性细胞受体、天然或合成的细胞因子拮抗剂以及抗炎细胞因子在治疗严重炎症性疾病中的作用的研究仍在进行中。有学者发现，可溶性IL-1R（IL-1受体）和IL-1RA（IL-1受体拮抗剂）能抑制IL-1刺激的GAG合成与分泌，如己酮可可碱（一种细胞因子IL-1拮抗剂）不仅可以显著抑制细胞因子的活性，而且可以抑制由IL-1,TNF-α、IFN-γ介导的HLA-DR表达及眶周成纤维母细胞中GAG的合成。其对改善软组织肿胀有效，但对突眼及眼外肌效果不佳。眼部症状有改善者其血清GAG及TNF-а水平亦有下降。

4）大剂量静脉注射免疫球蛋白: 大剂量静脉注射免疫球蛋白可通过多种可能的机制发挥作用，如通过抑制受体而对免疫活性细胞进行下调，抑制细胞因子的释放及其对细胞因子受体的调节，溶解免疫补体，通过抗独特型抗体阻断抗原决定簇等。

大剂量静脉注射免疫球蛋白（400mg/kg/日，持续5天，重复3次，每次间隔3周）治疗后，有效率达62%～76%，与口服强的松治疗疗效相近，但副作用少，其对软组织炎性改变、突眼以及眼外肌受累疗效较好。但本治疗费用昂贵。

（2）血浆置换法: 血浆置换疗法适用于严重急性进展期的病人.通过血浆置换可清除或减少与本病相关的抗原、抗原抗体复合物以及某些细胞因子,还能影响血浆粘滞性及血浆内的组成成分。但目前对其确切疗效仍难以肯定，临床上常需配合使用糖皮质激素或免疫抑制剂(硫唑嘌呤或环磷酰胺)。一般5-8天内行血浆置换4次,置换出血浆共10升,代之以稳定的血浆蛋白溶液。在末次置换后,加用强的松40mg/日和硫唑嘌呤100mg/日,3-4周后逐渐减至维持量,总疗程3个月。

（3）眼眶放射性治疗: 眼眶放射性治疗的机理是非特异性抗炎作用以及眶内浸润的淋巴细胞具有高度放射敏感性。通常低剂量放射就可抑制淋巴细胞，改变辅助/抑制T淋巴细胞的比例。此外，放疗还可减少眶内纤维母细胞产生GAG。现多使用高能仪器（尤其是线性加速器）定位准确，而散射局限。各种眼部表现均对放疗有反应，总有效率约为60%，对软组织改变和视神经病变及新近的眼外肌受累疗效优良，但对减轻眼球突出，改善眼肌活动效果欠佳，特别是眼外肌受累时间长的反应最差。此外，病程长者疗效较差，而快速进展性眼病疗效较为满意。与糖皮质激素相比，眶内放疗对近期加重的或新发生的眼病更有效，但其放疗效果一般需数天至数周才能显现。

目前，多数中心采用4～6兆伏的线性加速器，以及4×4cm的侧野照射（角度略微偏后），尽可能避免照射对侧晶体。最常用的剂量是每只眼20Gy,分10次照射，持续两周，以减轻放疗的致白内障作用。也有每周1Gy持续20周的方案。目前认为，20Gy是眶内放疗的最适剂量。

（4）外科治疗

1）眼眶减压术: 眼减压术、糖皮质激素与眶内放疗都是本病治疗的里程碑。其目的在于通过去除眼眶的部分骨性结构，为增大的眶内容物提供更大的空间。虽然它对眼病的致病因素无影响，但对眼球突出以及静脉淤血引起的其他眼部症状非常有效。其对TAO患者大多数表现都有改善，特别是对眼球突出、视神经病变以及充血表现者尤其有效。

2）整形手术: 整形手术包括眼外肌手术和眼睑手术，用来矫正内外科治疗无效的复视或眼睑挛缩，不仅有助于恢复容貌，且能保护患者的眼睛。眼外肌手术旨在减轻复视，约20%-70%的严重患者保守治疗后需进行该手术。值得注意的是，必须在病变不活动数月方可施行这种手术，并有可能需要事先进行眶内减压。

眼睑手术对暴露性角膜炎或角膜溃疡患者可作为急诊措施，但更多的是因为整形原因或矫正眼睑位置的异常。除急诊手术外，一般也应在病变稳定4-6月后施行。如同时需进行眼外肌手术，则眼睑手术要放在最后。本手术成功率达90%左右。

（5）球后或结膜下局部注射治疗: 应用球后或结膜下注射甲基强的松龙或透明质酸等药物，部分患者症状可获得减轻。

四、 预后评价

临床症状与体征消失，各类甲状腺功能实验均恢复正常，TSAb转为阴性，随访2年以上无复发称为治愈。在甲亢的治疗方案中，药物疗法的治愈率为40～60%，放射性碘疗法达60%-80%，甲状腺次全切除术的治愈率在70%以上。选择抗甲状腺药物治疗时，患者的病程、性别、突眼程度等与其预后无明显相关性，而年龄、甲状腺肿大程度、停药后血清TSH水平、甲状腺自身抗体滴度及甲状腺B超回声等均可影响GD的预后。总的来说，本病具有良好的预后。对于久治不愈、病情迁延的患者，可因甲亢性心脏病或肝脏损伤等导致疾病恶化，甚至死亡。

五、 最新进展和展望

GD是一种器官特异性自身免疫病，是甲亢最常见的病因，其确切的发病机理至今尚未完全明了。今后重点研究为Th1/Th2及其相应的细胞因子、细胞凋亡、粘附分子在GD发生发展中的作用。几十年来，对GD治疗的三种方法（抗甲状腺药物、放射性碘以及手术三种方法）并无太大改进。研制针对其发病机理的药物，探讨放射性碘在GD治疗中的地位，减少各种方法的副作用，增加其治愈率将成为未来研究的热点。