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一、正常甲状腺 甲状腺是人体内最表浅的内分泌腺体。甲状腺形如“H”，可分为左右两个侧叶，中间以峡部相连。甲状腺激素主要调节体内的各种代谢，并影响机体的生长和发育。 二、甲状腺激素的生理作用 1.对代谢的影响 2.对生长发育的影响 3.对神经系统的影响 4.对其他器官（心脏、胃肠道、骨髓肝脏）和组织的作用 三、甲状腺功能亢进症 甲状腺功能亢进症系指多种病因引起的甲状腺功能增强，甲状腺激素（TH）分泌过多所致的临床综合征。 （一）分类 甲亢可分为：①甲状腺性甲亢。②垂体性甲亢（TSH 甲亢） 。③伴瘤综合症和（或）HCG 相关性甲亢。④医源性甲亢。⑤暂时性甲亢，包括亚急性甲状腺炎和慢性淋巴细胞性甲状腺炎。 （二）Graves病 Graves病又称毒性弥漫性甲状腺肿，占甲亢的80%~85%，临床主要表现为甲状腺毒症、弥漫性甲状腺肿、突眼症、胫前黏液性水肿。Graves病与慢性淋巴细胞性甲状腺炎，产后甲状腺炎等同属于自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid disease AITD）。 1.病因和发病机制 （1）器官特异性自身免疫疾病：Graves病患者血清中存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体，称为 TSH 受体抗体。 （2）遗传 ：中国人与HLA-Bw46、HLA-B5相关。 （3）环境因素：细菌感染、精神创伤。 2.临床表现 本病多见于女性，男女之比约为 1∶（4～6），甲亢的临床表现患者发病时的年龄、病程和甲状腺激素分泌过多的程度有关。一般患者均有神经质、怕热、多汗、皮肤湿热、心悸、乏力和体重减轻等。 （1）高代谢综合征：由于 T3、T4 分泌过多和交感神经兴奋性增高，促进物质代谢，加速氧化，使产热、散热明显增多，患者常有疲乏无力、不耐热、多汗、皮肝温暖潮湿、体重锐减、低热（危象时可有高热）等。 （2）精神神经系统：患者易激动、精神过敏，舌和双手平举向前伸出时有细震颤，多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多猜疑等，有时出现幻觉，甚至出现躁狂症，但也有寡言、抑郁者，以老年人多见。腱反射活跃，反射恢复时间缩短。 （3）心血管系统：心悸、胸闷、气短。严重者可发生甲亢性心脏病：心动过速、心音增强、心律失常、心脏扩大、脉压差增大。 （4）消化系统：食欲亢进是甲亢的突出表现之一。但少数老年患者可出现厌食，甚至恶液质。也有少数患者呈顽固性恶心、呕吐，以致体重在短期内迅速下降。由于过多甲状腺激素的作用，使肠蠕动增加，从而使大便溏稀、次数增加。 （5）肌肉骨骼系统：甲亢性肌病、周期性麻痹、重症肌无力。 （6）造血系统：周围血液中白细胞总数偏低，淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，血小板寿命缩短，有时可出现皮肤紫癜。 （7）生殖系统：女性患者常有月经稀少，周期延长，甚至闭经，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多阳痿，偶见乳腺发育。 3.体征 （1）甲状腺肿：不少患者以甲状腺肿大为主诉，甲状腺呈弥散性对称性肿大，质软，吞咽时上下移动，少数患者的甲状腺肿大不对称或肿大不明显。由于甲状腺的血流量增多，故在上、下叶外侧可听到血管杂音（为连续性或以收缩期为主的吹风样杂音），可扪及震颤（以腺体上部较明显）。杂音明显时可在整个甲状腺区听到，但以上、下极明显，杂音较轻时仅在上极或下极听到。触到震颤时往往可以听到杂音，但杂音较弱时可触不到震颤。杂音和震颤为本病一种较特异性的体征，对诊断本病具有重要意义。 （2）Graves眼征：分为单纯性突眼和浸润性突眼。 单纯性突眼：突眼度<18mm；瞬目减少，炯炯有神（即Stellwag征）；上眼睑挛缩、睑裂增宽；双眼向下看时、眼睑不能下落（即Von Greafe征）；双眼向上看时、前额皮肤不能皱起（即Joffroy征）；眼球辐辏不良（即Mobius征）。 （三）甲亢的特殊临床表现和类型 1.甲状腺危象 （1）诱因：感染、手术、放射碘治疗、创伤等。 （2）临床表现：甲亢症状加重，高热、心动过速、烦躁不安、呼吸急促、大汗淋漓、厌食、恶心、呕吐、腹泻等，严重者有休克、意识障碍、心力衰竭。 2.甲状腺功能亢进性心脏病 甲亢症状加重，出现心律失常，如房颤、房扑、室早等，心脏扩大、心力衰竭，甲亢控制后甲亢性心脏病可明显缓解。 3.淡漠型甲状腺功能亢进症 其特点为：①发病较隐匿。②临床表现不典型，常以某一系统的表现为突出（尤其是心血管和胃肠道症状），但心动过速较少见。老年甲亢患者食欲减退较多，约占半数以上，且多腹泻，致消瘦更为突出，呈恶液质，常误诊为癌症。③眼病和高代谢症群表现较少。④血清 TT4 测定可在正常范围内，测定 FT3、FT4 常增高，促甲状腺素下降或测不出。⑤全身症状较重，消瘦、衰竭、抑郁、淡漠，有时神志模糊，甚至昏迷，易被漏诊、误诊。 4.T3 和T4 型甲亢 T3型甲亢：TT3、FT3升高，而TSH下降；T4 型甲亢：TT4、FT4升高，而TSH下降。 5. 亚临床甲状腺功能亢进症 其特点是血 T3、T4 正常，但促甲状腺素显著降低。本症可能是发生于 Graves 病早期、Graves 病经手术或放射碘治疗后、各种甲状腺炎恢复期的暂时性临床现象；但也可持续存在，并成为甲亢（包括 Graves 病）的一种特殊临床类型，少数可进展为临床型甲亢。患者无症状或有甲亢的某些表现，亚临床型甲亢一般不需治疗，但应定期追踪病情变化。如患者的年龄较大、症状明显、甲状腺肿大或有结节时应予治疗。 6. 妊娠期甲状腺功能亢进症 妊娠期甲亢的诊断，依赖于游离T3、游离T4水平的测定。妊娠女性，血中总T3、总T4水平基本上都是增高的，这时依赖于血中的游离T3、游离T4的水平增高，TSH的水平下降来做诊断。 一过性的妊娠呕吐甲亢往往在甲亢的早期，由于HCT水平的明显增高，可以引起一过性的甲亢。患者表现为呕吐比较明显，血中的游离T3、游离T4水平增高。 Graves病的患者，由于母体中存在甲亢刺激性的抗体，比如TSH，可以通过胎盘入到胎儿体内，可以引起新生儿的甲亢。 7. 胫前黏液性水肿 占5%，白种人多见。多发生在胫前1/3部位，表现为皮肤增厚、变粗，暗紫色突起不平的斑块或结节，皮损周围表皮发亮，薄而紧张。 8.Graves眼病 25%～50%的GD有不同程度的眼病，多见于男性。 病因和病理：球后脂肪与结缔组织增多、水肿，球后脂肪含大量粘多糖；眼外肌炎，淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞浸润，水肿，纤维断裂，肌肉坏死，体积增大；后期炎症消退，发生退行性变，纤维增生，肌肉变硬，活动减弱。 （四）实验室检查 1.甲状腺激素测定 包括TT3、TT4、FT3、FT4、rT3。 （1）FT3、FT4 不受血中甲状腺素结合球蛋白变化的影响，直接反映甲状腺功能状态。血清中 T3 与蛋白结合达 99.5%以上，故 TT3 亦受甲状腺素结合球蛋白的影响。 （2）TT3 浓度的变化常与 TT4 的改变平行，但在甲亢初期与复发早期，TT3 上升往往很快，约 4 倍于正常；TT4 上升较缓，仅为正常的 2.5 倍。故 TT3 为早期 Graves 病、治疗中疗效观察及停药后复发的敏感指标，亦是诊断 T3 型甲亢的特异指标。 （3）TT4 是判定甲状腺功能最基本的筛选指标。血清中 99.95%以上的 T4 与蛋白结合，其中 80%～90%与甲状腺素结合球蛋白结合。TT4 是指 T4 与蛋白结合的总量，受甲状腺素结合球蛋白等结合蛋白量和结合力变化的影响。 2. TSH测定 血清TSH是反映甲状腺功能的最敏感指标。 3.甲状腺刺激抗体（TRAb） 是诊断甲亢的重要指标。 4.131I摄取率 主要用于甲状腺毒症与甲炎甲亢的鉴别诊断。 5.甲状腺放射性核素扫描 主要用于甲状腺结节和肿瘤的鉴别诊断，以及甲状腺毒症与甲炎甲亢的鉴别诊断。 （五）诊断 1.高代谢症状和体征 2.甲状腺肿伴或不伴血管杂音 3.血清 FT3、FT4 增高、TSH减低 （六）鉴别诊断 1.甲亢的病因鉴别 （1）GD（80%） （2）结节性甲亢（10%） （3）高功能腺瘤（5%） 2.下丘脑性甲亢 3.肿瘤合并甲亢 4.医源性甲亢 鉴别思路：通过 T3、T4水平判断是否有甲亢；通过TSH水平判断甲亢部位。 一、甲亢的治疗 甲亢治疗包括药物治疗、放射性碘治疗及手术治疗三种，各有其优缺点。治疗前应根据患者的年龄、性别、病情轻重、病程长短、甲状腺病理、有无其他并发症或合并症，以及患者的意愿、医疗条件和医师的经验等多种因素慎重选用适当的治疗方案。药物疗法应用最广，但仅能获得 40%～60%治愈率；余二者均为创伤性措施，治愈率较高，但缺点较多。 （一）抗甲状腺药物 1.适应证 （1）病情轻、中度患者 （2）甲状腺轻、中度肿大 （3）年龄＜20岁一般不采用放射碘及手术治疗 （4）妊妇，高龄或由于其他严重疾病，不适宜手术者 （5）手术前准备 （6）放射性碘治疗前准备 （7）手术后复发且不适宜放射性碘治疗者 2. 抗甲状腺药物（ATD）治疗 ATD治疗是甲亢的基础治疗，单纯ATD治疗患者只有30%～40%，甲亢控制后仍保持甲状腺功能正常，复发率高达50%～60%，一旦复发再次治疗很少能达到完全缓解的效果，此时应根据患者病情寻找替代的治疗方法如RAI治疗。 目前应用的主要药物包括甲巯咪唑（MMI，他巴唑）、卡比马唑（CMZ，甲亢平）、丙基硫氧嘧啶（PTU）。 （1）ATD的作用机制：作用于甲状腺过氧化物酶，抑制外周 I 型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3，可抑制甲状腺内细胞因子的产生，抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长。 抗甲状腺药物（ATD）治疗 （2）ATD的服药方法和药物选择：他巴唑的血浆半衰期明显长于PTU，单次顿服（30～45mg/d），大剂量PTU（300～450mg/d，分2～3次口服）。丙基硫氧嘧啶（PTU）不易透过胎盘，可抑制外周T4转化为T3。目前欧洲和亚洲以应用他巴唑为主，美国以PTU为主。 （3）ATD的剂量和疗程 国内多采用减量法，他巴唑初始用量30～45mg/d（相当于 PTU 300～450mg/d），CMZ 30-40mg/d；国外为MMI 10-40mg/d，PTU 100-600mg/d），临床症状缓解后开始减量直至维持量用药。由于甲状腺内储存的甲状腺激素需要2周才能耗尽，T4的循环半衰期是7天，所以ATD开始发挥作用的时间应该用药后4-6周。总疗程应在12-18个月，短于12个月复发率增加，长于18个月亦不能显著增加缓解率。目前国外许多研究发现采用小剂量（10-15mg/d）治疗与大剂量治疗疗效相同，且不良反应较少，但是初始高剂量可能使症状较快缓解。欧洲多中心研究发现高剂量MMI（40mg/d）使起效更快，但是将剂量维持在最低需要剂量（10mg/d）是安全的，此时缓解率不亚于高剂量，而且能达疗效与不良反应之间的平衡。 起效时间一般是两周，总疗程应在12～18个月。 （4）ATD的不良反应：发生率约1%～5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑引起不良反应较少见，PTU在任何剂量都可引起。 轻微不良反应包括皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少、肝功能损害等。开始药物治疗前应做血常规检查，以明确白细胞减少原因。 ANCA阳性小血管炎：ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）阳性，多见于应用PTU的患者。表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛、肾脏损害。 粒细胞缺乏症：发生率为0.2%～0.5%，是最严重的不良反应。 药物性肝损害：发生率低于0.5%，目前机制不清，多由PTU引起。 （二）放射碘（RAI）治疗 1.RAI治疗的机制 放射性131I被甲状腺摄取后，释放出β射线而破坏甲状腺组织；β射线在组织内的射程只有2mm，不会累及毗邻组织。 2.优点 一次性给药，服用简单、方便。 3.缺点 可引起甲低。 4.适应证 （1）中度甲亢 （2）年龄＞25岁 （3）经ATD治疗无效或对ATD过敏 （4）不宜手术或不愿手术者 在北美地区，RAI治疗是治疗甲亢的首选方法。大量研究并未发现131I治疗后的患者甲状腺癌或其他恶性肿瘤的发病率有所升高，所以美国在20岁以下的青少年中甚至儿童中都有所应用，虽然对此仍存在争议。由于131I能通过胎盘作用于胎儿甲状腺，所以孕妇应避免应用RAI治疗；哺乳期是否可以应用也存在争议。我国和欧洲国家的RAI治疗适应症比较保守，主张年龄在25岁以上才能应用放射碘治疗，一些学者认为应在50岁以上。 5.禁忌证 （1）妊娠、哺乳期 （2）年龄＜20岁 （3）严重心、肝、肾衰竭 （4）活动性肺结核 （5）重症浸润性突眼 （6）甲状腺危象 6. RAI治疗的并发症 （1）甲状腺功能减退症 （2）少数患者在接受RAI治疗后第7～10天发生放射性甲状腺炎，可用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗。 （三）手术治疗 1.适应证 （1）中、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者 （2）甲状腺肿大显著，有压迫症状 （3）胸骨后甲状腺肿 （4）结节性甲状腺肿伴甲亢 2.禁忌证 （1）伴严重浸润性突眼 （2）合并较重心、肝、肾疾病，不能耐受手术者 （3）妊娠前3个月和第6个月以后 3.术前准备 （1）ATD控制症状、甲功正常，HR<80次/分 （2）术前7～10天口服碘剂3～5滴/次，3次/d，减少术中出血 4.术后并发症 （1）甲减 （2）喉返神经损伤 （3）甲状旁腺功能减退 （4）甲亢复发 （5）突眼恶化、诱发甲危 二、Graves眼病的治疗 （一）对症治疗 （二）甲亢患者用抗甲状腺药物 （三）类固醇药物治疗 开始剂量强的松 80～160mg/d，用药后 1～2天，眼痛、流泪和刺激症状好转，眼外肌在数天～数月内改善。逐渐减量，平均用药 6～10个月。激素减量时要缓慢，防止撤药综合征，注意停药后有复发。同时注意激素应用的不良反应，如血糖升高、血压升高、消化道溃疡、骨质疏松、精神症状、肥胖等。也可酌情试用其他免疫抑制剂，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A等。注意白细胞减少等。 （四）放疗 近几年来较为推崇，特别是直线加速器的使用，使放疗的效果有较大改善。有学者认为一般剂量为20gy，分10次在两周内完成，也有人用30Gy，分15次进行，无明显不良反应且自觉症状、充血体征、突眼、视神经症状均有改善，病程短者较病程长者的反应好。 （五）手术治疗 1.简单的手术：眼睑缝合术 2.矫正手术：矫正复视 3.开眶减压术 去除球后组织，减压。过去减压手术切除眶顶与/或眶边，及蝶骨翼大部分；现在减压到上颌窦。 （六）其他治疗 血浆置换和其他免疫抑制剂，如细胞毒剂、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶啶等，但疗效不确切。 三、甲状腺危象的治疗 （一）治疗诱因 （二）抑制甲状腺激素合成 此项措施应在确诊后立即并最先进行。首选丙硫氧嘧啶，首次剂量 600mg 口服或经胃管注入。如无丙硫氧嘧啶时可用等量甲硫氧嘧啶或甲巯咪唑（或卡比马唑）60mg。继用丙硫氧嘧啶（或甲硫氧嘧啶）200mg 或甲巯咪唑（或卡比马唑）20mg，每日 3次，口服，待症状减轻后改用一般治疗剂量。 （三）抑制甲状腺激素释放 服丙硫氧嘧啶后1～2小时再加用复方碘溶液，首剂30～60滴，以后每6～8小时5～10滴。或用碘化钠0.5～1.0g加入 5%葡萄糖盐水中静滴12～24小时，以后视病情逐渐减量，一般使用3～7天停药。如患者对碘剂过敏，可改用碳酸锂0.5～1.5g/d，分3次口服，连服数日。 （四）抑制组织中T4转换为T3 丙硫氧嘧啶、碘剂、β-受体阻滞剂和糖皮质激素均可抑制组织中T4转换为T3。如甲亢危象是由于甲状腺炎或应用过量甲状腺激素制剂所致，用碘剂迅速抑制T4转换为T3比抑制甲状腺激素合成更重要。且大剂量碘剂还可抑制T3与细胞受体结合。如无哮喘或心功能不全，应加用普萘洛尔 30～50mg，每 6～8小时口服一次，或 1mg 经稀释后缓慢静脉注射，视需要可间歇给 3～5 次；氢化可的松100mg 加入 5%～10%葡萄糖盐水中静滴，每 6～8 小时一次，氢化可的松除抑制T4转换为T3、阻滞甲状腺激素释放、降低周围组织对甲状腺激素的反应外，还可增强机体的应激能力。 （五）糖皮质激素 氢化可的松除抑制T4转换为T3、阻滞TH释放，降低周围组织对TH的反应，还可增强机体的应激能力。氢化可的松100mg加入5%～10%葡萄糖盐水中静滴，每6～8h一次。 （六）降低甲状腺激素 在上述常规治疗效果不满意时，可选用血液透析、腹膜透析或血浆置换等措施迅速降低血甲状腺激素浓度。 （七）积极的营养和支持治疗 应监护心、肾、脑功能，迅速纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，补充足够的葡萄糖、热量和多种维生素等。 四、妊娠期甲亢的治疗 抗甲状腺药物治疗剂量不宜过大，首选丙硫氧嘧啶，用最小有效剂量（如每日100～300mg，分 2～3次口服）控制甲亢症状后，尽快减至维持量，维持甲状腺功能（宜用血 FT3、FT4作观测指标）在稍高于正常水平，长期以来人们认为由于丙硫氧嘧啶通过胎盘慢于和少于甲硫氧嘧啶，不仅阻断甲状腺内甲状腺激素合成，并且阻断周围组织由T4向T3转变，故妊娠期甲亢时选用丙硫氧嘧啶。由于抗甲状腺药物可从乳汁分泌，产后如需继续服药，一般不宜哺乳。如必须哺乳，应选用丙硫氧嘧啶，且用量不宜过大。 监测甲状腺功能必须使用FT4作为指标，因为孕妇血清FT4水平与脐带血的FT4水平有显著的相关。而FT3指标则缺乏这种相关。如果试图达到使孕妇血清FT3正常，可能会发生过度抗甲状腺治疗，造成胎儿甲状腺功能减低。TSH也不能作为监测指标，因为血清FT4达到正常后数月，血清TSH水平仍然是抑制的。因此开始治疗的前2个月，TSH水平不能作为监测指标。TSH水平达到正常是甲亢得到有效控制的指标。这时，ATD应当减量或者停药。 |
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