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第一篇 内分泌疾病 第一章 下丘脑－垂体疾病 ――― 第六节 松果体肿瘤 一、概述 松果体位于中脑上丘之上，胼胝体后部覆盖其上，通过一条细柄与第3脑室相连，是重要的神经内分泌器官。它能生成多种生物活性物质，包括褪黑素（melatonin，MLT）、调节性多肽（GnRH和TRH）、催产素（OT）、抗利尿激素（ADH）、几种LH免疫阳性肽及儿茶酚胺类物质（多巴胺和去甲肾上腺素）以及抑制性中枢神经递质γ-氨基丁酸（GABA）等，对机体生殖系统、内分泌系统和生物节律都有很明显的调节作用。 松果体区域肿瘤的发生率占成人颅内肿瘤的0.4％～1％，儿童脑瘤的3％～8％。成人多在30岁以上发病，儿童在10岁～20岁好发。其发生的肿瘤包括：①生殖细胞瘤：约占松果体区域肿瘤半数以上，多发生于青少年，男多于女，起源于胚胎移行过程中的生殖细胞，属实质性肿瘤，血供丰富，出血、坏死和囊变少见。最常见的是卵巢生殖细胞瘤，该肿瘤发生在下丘脑和第3脑室前部，可以侵入下丘脑和脊髓及中枢神经系统转移到皮肤，肺或肝者少见；②畸胎瘤（胚细胞肿瘤）：松果体区是颅内畸胎瘤的最好发部位，男性好发，以20岁～30岁最多；③神经胶质瘤：松果体区神经胶质瘤大多起源于四叠体板或第三脑室壁，亦可起源于松果体含有的纤维星形细胞成分，男女发病率相同，可见于任何年龄；④脑膜瘤：源发于松果体区的脑膜瘤少见，主要源于中间帆或小脑幕游离缘。男多于女，中年多见；⑤其它：转移性肿瘤和非新生性肿块，如囊肿、脂肪瘤和血管畸形。松果体畸胎瘤的绒毛组织和生殖细胞瘤都可以分泌HCG，分泌的激素足够引起性早熟。这样的肿瘤具有绒毛膜癌的组织学和功能特征。 二、诊断思路 （一）临床表现 松果体区域的肿瘤其临床表现与病灶的位置不同而不同。临床表现很大程度取决于瘤灶大小及对周围神经结构的侵入程度。 1．脑水肿 松果体区域的肿瘤侵入第3脑室，致使阻塞，引起颅内压升高，常见症状为昏睡、头痛、呕吐、精神异常。一般来说，阻塞越急剧，症状发生越突然，越明显。 2．神经系统症状 松果体瘤的神经症状与浸润压迫的神经和传导路有关。丘脑浸润可导致偏侧不全麻痹，间歇性疼痛和感觉异常。侵蚀内囊引起偏侧不全麻痹。累及基底节引起锥体外系综合征或运动障碍，视野缺损。压迫四叠体的松果体区域的肿瘤可引起Parinaud综合征，此综合征包括向上凝视的瘫痪，瞳孔对光反射迟钝，汇聚麻痹，宽步态。 3．下丘脑垂体功能降低表现 松果体部位的肿瘤引起下丘脑损伤而发生尿崩症，多食、嗜睡、肥胖及行为异常，还可伴有视野损伤、水调节和体温调节失衡及垂体功能降低表现。 4．性早熟 松果体肿瘤常可引起性早熟，绝大多数发生于男性，松果体肿瘤发生钙化，则颅骨摄片可见钙化点。引起性早熟的可能原因是由于肿瘤破坏松果体产生和释放一种抑制垂体分泌促性腺激素的物质，抑制作用消失，发生性早熟。亦可肿瘤超过松果体区损害下丘脑而引起性早熟。松果体瘤引起青春期延迟较少见，也有性腺功能低下的个别病例与松果体瘤有关。 （二）常规检查 1．定性检查 应用敏感的放免法测定血和脑脊液AFP和β-HCG是诊断松果体生殖细胞肿瘤的常规方法。垂体激素的测定及其动态功能检查有助于垂体腺瘤，尤其是激素分泌性垂体腺瘤的诊断。 2．影像学检查 头部放射线摄片显示大块（＞15mm）的絮状松果体钙化或脑水肿征象。CT是最常见的诊断松果体瘤的方法，CT增强对比有助于详细评价肿瘤的大小程度，转移情况及时对脑室影响的情况。MRI显示松果体肿瘤区域的高信号以及肿瘤侵入第3脑室的程度。必要时可采用血管造影排除局部血管畸形。 3. 组织病理学检查 内窥镜下活检和显微外科手术下活检进行细胞病理学检查是松果体肿瘤诊断和治疗的基础。生殖细胞瘤组织病理学以大量圆形肿瘤细胞，散在的淋巴细胞以及纤维组织分隔为特点。HE染色低倍镜下，小的、深染的淋巴细胞与大的、胞浆内淡染的肿瘤细胞的对比具有特异病征性。高倍镜下，肿瘤细胞特点是细胞核有开放性染色质结构和明显的核仁，胞浆富含糖原，过碘酸-希夫（氏）染色反应阳性，细胞以简单的桥粒联接，细胞间局部有微绒毛。胚胎细胞癌一般无淋巴细胞浸润，立方形或圆柱形细胞排列成片束状，核仁较大且不规则，有丝分裂活性显著。畸胎瘤由3个胚层的组织混合构成，分化程度不一，有结构的畸胎瘤变体可类似成年组织特点，而无结构者差异较大。成松果体细胞瘤由致密的小原始细胞组成，可形成原始神经母细胞结或Homer Wright结。 （三）诊断和鉴别诊断 本病的临床表现常无特异性，对有性早熟、下丘脑垂体功能降低、神经系统症状及脑水肿等表现的疑似病例，通过血和脑脊液定性检查、影像学定位检查和组织病理学检查，多可明确诊断。本病需与其他脑部肿瘤、垂体瘤、局部血管畸形以及转移性肿瘤相鉴别。 三、治疗措施 松果体肿瘤的治疗应根据肿瘤的组织学类型、部位、有无转移及是否合并脑积水而定。 （一）放射治疗 放射治疗适用于大多数的年龄大于3岁的松果体恶性肿瘤病人。标准的放射治疗剂量为全脑照射4000cGy，继予松果体区域1500cGy，每天180cGy分次照射。对于证实有脊髓转移者可考虑脊髓照射治疗。对于儿童恶性生殖细胞肿瘤，放射治疗应根据肿瘤组织学类型而定，方法为局部照射继予脑室放疗。生殖细胞瘤对放疗敏感，治疗反应率和长期存活率大于90%。并发症包括下丘脑和内分泌功能紊乱、大脑坏死、继发性肿瘤生成（如脑膜瘤）和疾病进展。对于儿童患者，小剂量放射治疗会显著影响儿童的认知发展。 （二）药物治疗 松果体不存在血－脑脊液屏障，药物在治疗肿瘤再发或转移的病例更适宜。临床上常采用顺铂、博来霉素、长春碱（或长春新碱）、环磷酰胺等化疗方法。对于松果体的生殖细胞瘤、绒毛膜癌化疗较为有效。亦可在放射治疗前使用，以便降低照射剂量。 （三）手术治疗 适用于放疗和药物治疗后仍持续存在或生长肿瘤的局部清扫。 四、预后评价 松果体肿瘤的预后取决于肿瘤组织学和对辅助治疗的反应性。一般而言，由于对放射治疗较为敏感，颅内生殖细胞瘤患者的预后良好。 儿童非生殖细胞瘤患者的预后较差，药物治疗、放射治疗或放射外科治疗可使用到最大剂量。良性病变的复发可考虑二次手术治疗。 复发的生殖细胞肿瘤和某些松果体细胞瘤对药物治疗有一定反应。直径小于3cm的肿瘤复发可考虑放射外科治疗。 五、最新进展和展望 松果体肿瘤虽然发病率较低，但对于内分泌科、神经内科、神经外科和肿瘤科医生具有一定挑战。内窥镜下活检和显微外科手术下活检进行细胞病理学检查是松果体肿瘤诊断和治疗的基础，西方发达国家已经根据细胞病理学诊断来决定治疗方案。希望目前基础和临床的相关研究能进一步优化治疗方案，从而提高存活率、降低死亡率。
参考文献 刘新民，潘长玉，张达青等. 2004. 实用内分泌学. 第三版. 北京：人民军医出版社，11~13 Blakeley JO, Grossman SA. 2006. Management of pineal region tumors. Curr Treat Options Oncol. 7(6):505～516 Korogi Y, Takahashi M, Ushio Y. 2001. MRI of pineal region tumors. J Neurooncol. 54(3):251~261 Reis F, Faria AV, Zanardi VA, et al. 2006. Neuroimaging in pineal tumors. J Neuroimaging. 16(1):52～58. Konovalov AN, Pitskhelauri DI. 2003. Principles of treatment of the pineal region tumors. Surg Neurol. 59(4):250~268
第七节 垂体前叶功能减退 一、概述 腺垂体功能减退症是指多种垂体前叶激素分泌不足引起的临床综合征，其病因可以原发于垂体本身疾病，也可以继发于下丘脑病变（表1-1-7-1）。临床上，可以是单一激素不足表现，如儿童期GH不足引起垂体性侏儒，TSH不足引起垂体性甲减；也可以是多种激素同时缺乏，如产后出血所致Sheehan综合征，常有性腺、甲状腺、肾上腺皮质功能均低下。因此，临床症状变化多，容易延误诊断。但补充靶腺激素后可以使临床症状明显改善，其预后取决于原发病的性质和严重程度。
表1-1-7-1 垂体前叶功能减退的病因和分类 二、诊断思路 （一）临床特点 1．病史 有产后大出血、昏迷、休克及无乳汁分泌及产后闭经，则对Sheehan综合征诊断非常有帮助；其他原因者如头颅手术、外伤、感染、放疗等均有明确病史。 2．临床表现 （1）基础病的临床症状和体征：产后大出血引起的Sheehan综合征常有分娩时胎盘滞留，前置胎盘等原因所致，继而出现产后无乳汁分泌，并有闭经、怕冷、面色苍白等多个内分泌腺体功能低下表现；下丘脑-垂体区域肿瘤者可能有头痛，视力障碍、视野缺损等；其他头颅外伤、手术、感染、医源性等均有明确病史及相关临床表现。 （2）腺垂体功能不全，引起周围靶腺功能不足 1）促性腺激素分泌不足，引起性腺功能不全：这是腺垂体功能不全症状中最常出现，女性表现为闭经、性欲减退、乳房及生殖器萎缩、阴毛腋毛脱落、乳晕色素减退等；男性则表现有胡须、阴毛、腋毛脱落，睾丸萎缩、性欲减退、肌肉松驰、勃起功能障碍、不育等。 2）促甲状脉激素分泌不足，引起甲状腺功能低下：主要表现为怕冷、无力、皮肤干燥，表情淡漠，反应迟钝，记忆力下降，有时甚至出现幻觉、狂躁等精神失常症状。本病出现典型的粘液性水肿者较少，这是与原发性甲减所致粘液性水肿不同之一。 3）促肾上的皮质激素不足，引起肾上腺皮质功能低下：早期或轻症者症状不明显，常表现容易疲乏、体力虚弱、机体免疫防御功能降低而容易感染，也可以出现厌食、恶心、呕吐等消化系统症状；由于血浆ACTH及皮质醇均低下，因而患者面色苍白、乳晕色素减退，同时出现低血糖症和低血压症。 4）生长激素不足：在儿童引起生长停滞，发育缓慢。 5）催乳素不足：引起产后无乳汁分泌、乳房萎缩等。 6）同时伴有尿崩症者极少：由于垂体前叶和后叶激素来源不同，且血液供应的来源也非同一动脉，因而腺垂体功能不全时一般不出现垂体后叶功能不全（垂体性尿崩症）。但是，偶尔少数肿瘤、创伤或同时累及下丘脑抗利尿激素神经核和神经束，可以同时发生尿崩症。腺垂体功能不全和尿崩症并存时，尿崩症症状自行减轻，因为生理剂量的糖皮质激素具有利尿作用。 （3）垂体危象：腺垂体机能减退患者长期未得到适当治疗，自发地或应激后出现休克、昏迷，称为腺垂体功能减退危象。发生危象的常见诱因：各种感染、手术、创伤、麻醉、饥饿、降糖药、胃肠功能紊乱、镇静剂、酗酒等。临床类型有低血糖昏迷、高热昏迷、低体温昏迷、水中毒昏迷、失钠性昏迷、垂体切除术后昏迷及垂体瘤出血所致的垂体卒中等。 （二）常规检查 1. 确立腺垂体—靶腺内分泌功能 （1）垂体-性腺功能：测定血清基础促性腺激素（LH、FSH）及性激素（E2和/或T），并可区别患者性腺功能低下为中枢性（继发性）或周围性（原发性）两大类。为了区别患者为垂体性或下丘脑性性腺功能低下症，可以作LHRH兴奋试验；有时作克罗米芬试验和HCG兴奋试验，分别判断下丘脑和睾丸（或卵巢）的反应性。 （2）垂体-甲状腺功能：测定血清基础状态下TSH、T3、T4，可以了解有否甲减，并区别为原发性甲减和继发性甲减。有时为了解垂体的功能，区别为下丘脑性或垂体性功能低下，可以作TRH兴奋试验。 （3）垂体-肾上腺皮质功能：测定血浆ACTH-皮质醇、24小时尿17-OHCS、24小时尿游离皮质醇等。为了了解垂体的功能，可以作CRH兴奋试验、胰岛素低血糖试验等。 （4）生长激素分泌功能：直接测定基础血浆GH，但由于本身分泌呈一定脉冲性，可以多次测定取其平均值。为疑有单一性GH不足，尚需查血浆IGF-I。为了解垂体的储备功能，可以作GHRH兴奋试验、胰岛素低血糖试验、L-dopa或精氨酸兴奋试验等。 2. 代谢紊乱状况 （1）糖代谢：大多数病人有低血糖倾向，OGTT曲线低平。 （2）电解质：常有低钠血症，其他电解质大致正常。 （3）水代谢：因皮质功能低下，肾脏排水能力低下，容易发生水肿。经生理剂量的糖皮质激素补充后，恢复肾脏排水能力。 3. 影像学检查：下丘脑-垂体区域的CT，MRI检查，有利于确定该区域占位性病、炎性改变或囊性变等。 （三） 诊断思路 下丘脑-垂体-靶腺功能低下的诊断思路见图1-1-7-2。
图1-1-7-2 下丘脑-垂体-靶腺功能低下的诊断思路 （四）鉴别诊断 1．神经性厌食 多见于年轻女性，常因减肥而过多控制饮食，发展为厌食，消瘦、精神抑郁、月经稀少继而闭经，第二特征减退，乳房萎缩，体重下降，畏寒无力等。内分泌功能检查除性腺功能减退外，其余激素测定大致正常。 2．多发性内分泌腺功能低下症 如Schmidt综合征，为特发性肾上腺皮质功能减退，伴有慢性淋巴细胞性甲状腺炎，垂体激素ACTH和TSH均升高，这可能是一种自身免疫性疾病。 3．失母爱综合征 自幼失去母爱，得不到家庭和社会的关怀，患儿情绪孤独焦躁，生长发育障碍，全身营养状况欠佳，代谢低下，下丘脑垂体-靶腺功能偏低。但是，当改变环境，得到家庭和社会的关怀和改善饮食营养后，全身营养和内分泌功能将得到明显改善。 三、治疗措施 （一）病因处理 针对本病的不同原因，给予相应治疗，如下丘脑垂体区域肿瘤患者进行手术，放疗或药物治疗；感染病人的抗菌治疗等。 （二）注意营养和支持治疗 对于腺垂体功能低下症患者，特别是病程长、病情重者，要注意补充蛋白质和其他营养成份，维持水和电解平衡。 （三）内分泌激素替代治疗 从理论上讲，本病患者用垂体激素作替代治疗最为合理。但是，在临床实践中，多数补充其靶腺激素，因为垂体激素多为肽类，需长期注射，容易产生抗体，价格也昂贵。 1．糖皮质激素 生理替代治疗，常用可的松醋酸酯25mg/d～37.5mg/d，8Am和4Pm分别用全天剂量的2/3和1/3；也可用氢化可的考20mg/d～30mg/d，或泼尼松5mg/d～7.5mg/d。一般病例可以不补充盐皮质激素，因患者的肾素-血管紧张素-醛固酮调节系统尚正常。遇有感染、创伤、手术等应激情况，激素剂量可增加1倍～3倍，病情稳定后再恢复生理剂量。 2．甲状腺激素 可用甲状腺片，从小剂量开始逐渐加大剂量，如10mg/d～20mg/d，数周内逐渐增加至40mg/d～120mg/d（通常40mg/d～80mg/d）。也可以用L-甲状腺素（L-T4），25μg/d开始，逐渐增加至50μg/d～150μg/d。对年老、心衰、冠心病患者，更应避免剂量过大，以免诱发心绞痛或心肌梗塞；对同时有肾上腺皮质和甲状腺功能不全者，宜先补充糖皮质激素，或糖皮质激素与甲状腺素同时补充，以免诱发皮质功能不全危象。 3．性激素或促性腺激素 对于女性生育期年龄，可用人工周期性月经，这对改善神经精神状态，改善性功能，防止骨质疏松和冠心病的发生有重要意义。常用方法如已烯雌酚0.2mg/d，从月经第5d～21d，同时加用黄体酮10mg，肌注，从月经的17d～21d;也可以改用乙炔雌二醇0.02mg～0.05mg，连用25d，在最后5d（21d～25d）加用安宫黄体酮6mg/d～12mg/d口服。现已有雌激素皮肤贴剂，使用更方便。雌激素和孕激素结合应用，可以避免子宫内膜过度增生。对于希望排卵生育的妇女，可以改用HCG-HMG联合治疗。 对于男性的雄激素替代治疗，常用丙酸睾丸酮，25mg～50mg肌肉注射，每周2次，也可以用庚酸睾酮200mg肌肉注射，每3周1次，或者用十一酸睾酮（安雄）40mg，每日2次口服。对于希望恢复生育能力的患者，可以试用HCG+HMG联合治疗。 4．生长激素（GH） 本病的GH补充治疗，主要适用于儿童期患者。可以用重组人GH，0.1U/kg.d~0.15U/kg.d，每晚皮下注射1次。它能促进生长和合成代谢，提高免疫功能，改善自我感觉。但对肿瘤病人需慎重。 （四）危象的处理 1．补充血容量，纠正低血糖、低血钠 可以先给予50%葡萄糖40ml～60ml，静脉注射；以后10%葡萄糖静脉滴注。病人有呕吐、腹泻，失钠时给予5%葡萄糖盐水静脉滴注，必要时给高张盐水。 2．糖皮质激素的应用 尽早给予糖皮质激素，可用氢化可的松25mg～50mg，加入50%葡萄糖糖液中静脉滴注，以后在输液中加入氢化可的松静脉滴注，24小时给予氢化可的松200mg～300mg。 3．补充甲状腺激素，提高代谢率 主要指低温昏迷者，三碘甲腺原氨酸（T3）鼻饲或静脉20μg/次～30μg/次，每6小时1次；也可以用L-T4 50μg～100μg或甲状腺素片20mg～40mg，每6小时1次。甲状腺激素应在糖皮质激素后或同时应用，否则单用甲状腺激素可以诱发肾上腺皮质急性衰竭。 4．积极治疗并发症和危象诱因 感染者用抗生素，休克者的综合治疗，低温者保温等. 5．水中毒处理 口服泼尼松10mg～20mg或氢化可的松40mg～80mg，以后每6h给泼尼松5mg～10mg，不能口服者用氢化可的松加入高渗葡萄糖中缓慢静脉滴注。 6．其他 高温者的降温措施；垂体卒中者除用糖皮质激素外，也可以考虑急诊手术以减轻颅压和恢复视力；所有危象者禁用镇静剂和麻醉药，以免诱发昏迷。 四、预后评价 Sheehan综合征的预后取决于诊断及时和治疗合理，如果不予处理将危及生命，即使生存其生活质量和劳动力也受到损害。如果正确诊治，总体预后良好。成人垂体功能减退者心血管疾病死亡率增加，可能与生长激素缺乏和/或靶器官激素的非生理性替代治疗有关。 五、最新进展和展望 近年来，随着对垂体发育过程的进一步认识，原发性孤立性或联合性垂体激素缺乏的病因学研究已达到基因水平。HESX1、LHX3、LHX4、PROP1和PIT1等促进细胞增殖分化的基因与垂体激素缺乏有一定的关联。但这些基因突变的表型在人群中有较大差异，提示环境和基因的相互作用在本病的发病中起着重要作用。通过转基因动物模型，我们将深入了解本病的发病机制。
参考文献 刘新民，潘长玉，张达青等. 2004. 实用内分泌学. 第三版. 北京：人民军医出版社，119~129 顾锋. 2005. 垂体危象及垂体卒中. 国外医学内分泌学分册. 25(6):433～435 Smith JC. 2004. Hormone replacement therapy in hypopituitarism. Expert Opin Pharmacother. 5(5):1023～1031 Dattani MT. 2004. Novel insights into the aetiology and pathogenesis of hypopituitarism. Horm Res.62 Suppl 3:1~13 Prabhakar VK, Shalet SM. 2006. Aetiology, diagnosis, and management of hypopituitarism in adult life. Postgrad Med J. 82(966):259~266
第八节 垂体瘤 一、概述 垂体瘤是指垂体前叶（腺垂体）分泌细胞及其特定的原始干细胞发生肿瘤性病变，从增生、腺瘤到腺癌，以腺瘤为最多见。垂体瘤约占脑瘤的5%～11%。垂体瘤的病因目前尚不完全清楚，存在垂体细胞自身缺陷学说和下丘脑调控失常学说。目前认为垂体瘤的发展可以分为两个阶段，即起始阶段和促进阶段，垂体细胞先发生突变，继而在内外因素促进下突变的细胞增生，发展为垂体瘤。下丘脑的促激素和垂体内的旁分泌因子可能在垂体瘤形成的促进阶段起作用；抑制因素的缺乏对垂体瘤的形成也起促进作用。 垂体瘤传统的按光镜下着色情况分为嗜酸性、嗜碱性和嫌色性三类细胞瘤。目前垂体瘤的病理分类按其分泌功能进行（表1-1-8-1），这样有利于临床的诊断和治疗。
表1-1-8-1 垂体腺瘤的功能分类 二、诊断思路 （一）临床表现 1．垂体前叶（腺垂体）受压征群 由于垂体腺瘤体积增大，瘤体外的垂体组织受压而萎缩，导致垂体促激素分泌不足和相应周围靶腺体萎缩。临床可表现为垂体性甲减、低促性腺激素型性腺功能低下症、继发性肾上腺皮质功能低下症等，可以呈单一靶腺功能不全，也可以呈复合性多靶腺体功能不全；有时肿瘤压迫垂体后叶或下丘脑发生垂体性尿崩症。 2．垂体周围组织压迫症群 由于垂体瘤肿大压迫周围组织，出现相应的局限性症状，对判断肿瘤部位提供线索。 （1）头痛:由于硬脑膜受压紧张，或鞍内肿瘤向上生长时，蝶鞍隔膜膨胀等引起头痛，以前额及双颞侧隐痛或胀痛，可以呈阵发性剧痛。 （2）视力减退、视野缺损和眼底改变：肿瘤向上方发展，压迫视神经、视交叉，致70%～80%的垂体瘤病人出现不同程度的视力减退、视野缺损（偏盲）和眼底视神经乳头萎缩等，少数有视神经乳头水肿。 （3）下丘脑症群：肿瘤向上发展影响下丘脑的结构和功能，发生下丘脑综合征 ，表现食欲异常、体温调节障碍、性格改变、性早熟或性腺功能低下症等。 （4）海绵窦综合征：肿瘤向侧方发展侵入和压迫海绵窦，引起眼球运动障碍和突眼。有时出现第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ脑神经受损，出现相应症状。 3. 腺垂体功能亢进症群 腺垂体内分泌激素分泌腺瘤产生激素过多，引起相应的疾病，参见表1-1-8-2。
表 1-1-8-2 垂体内分泌细胞瘤所分泌的激素及临床表现 4. 垂体卒中 垂体瘤病人在外伤、感染、喷嚏等诱因下发生出血，引起瘤体体积突然增大，压迫周围组织，引起剧烈头痛、视力减退、眼肌麻痹、脑膜刺激征、昏迷等表现。 （二）常规检查 1．功能性垂体瘤，应作垂体激素及其相应靶腺激素测定，并作相应的动态试验。如PRL瘤检测基础PRL，GH瘤检测基础GH和口服葡萄糖后血糖、GH及IGF-I，TSH瘤检测TSH，T3，T4，Gn瘤检测FSH，LH，T，E2， FSHβ，ACTH瘤检测ACTH，F，尿游离皮质醇和地塞米松抑制试验。 2．影像学检查 （1）头颅平片及分层摄片：垂体瘤发展至一定程度，可以引起轻度局限性骨质改变，在薄层分层片上可见蝶鞍局限性骨壁膨隆、吸收或破坏，继之蝶鞍扩大呈杯形、球形或扁平形。向鞍旁鞍上发展也出现相应改变，病理钙化斑占1.2%～6.0%。 （2）CT扫描检查及磁共振（MRI）影像检查：高分辩的CT、MRI，可以观察并分辨鞍区结构和病变的性质、范围及位置。而血管造影、气脑造影等创伤性检查已基本不用。 （三）诊断和鉴别诊断 1．根据病史及临床表现，结合影像学检查，确定有否垂体瘤。 2．依据激素测定和相关的功能试验，确定其垂体瘤是否为有分泌功能。 3．非垂体瘤的鞍区扩大。 下丘脑－垂体区域的非垂体瘤引起鞍区扩大的疾病包括颅咽管瘤、淋巴细胞性垂体炎、Rathke裂隙囊肿（垂体中间叶内含胶体的小囊肿）生殖细胞瘤、脑膜瘤，Langerhans组织细胞瘤、淋巴瘤、白血病及转移性瘤等。有时仅靠病理学检查才能确定诊断。 颅咽管瘤，在鞍区肿瘤中约占30%，仅次于垂体瘤而居第二位。这是起源于颅咽管残余上皮细胞的先天性肿瘤，大部分病例位于鞍上或同时侵犯鞍内。各年龄组均可发生，但以儿童及青少年多见。儿童期肿瘤位于鞍内常引起垂体功能低下、侏儒、性腺发育不全等；鞍上可产生下丘脑症群，如Frolich综合征、尿崩症、嗜睡等，同时视神经交叉压迫症状及颅内压增高。本病肿瘤钙化是其特征之一，鞍内者约占50%，鞍上者约占70%～80%。 垂体肿瘤的诊断流程见图1-1-8-1。
图1-1-8-1 垂体肿瘤的诊断流程 三、治疗措施 垂体瘤的治疗目标是:(1)控制肿瘤生长；(2)消除或减少占位效应并防止其复发；(3)控制激素水平在正常范围；(4)缓解由于激素分泌紊乱引起的并发症。病人治疗是一个复杂问题，需根据病人的年龄、全身状况、肿瘤的大小及有否分泌功能，肿瘤扩张及压迫情况等而确定治疗步骤。有时需要手术、放射治疗及药物治疗相互配合才能达到较好的疗效。 （一） 手术治疗 除泌乳素瘤首选药物治疗外，垂体瘤尤其是大腺瘤和功能性腺瘤常需要手术治疗。目前手术方法有经颅和经蝶两种途径，前者适宜于大腺瘤并已向鞍上和鞍旁伸展；经蝶途径适宜于鞍内肿瘤及肿瘤向鞍下生长者，尤以垂体微腺瘤为宜。手术治愈率为70%～80%，复发率5%～15%，有时还伴有并发症。 （二）放射治疗 放射治疗有外照射和内照射两种，以前者为最常用。 1．外照射 外照射中高能射线治疗采用60钴或加速器6MV-X外照射方法治疗垂体瘤，常常作为垂体瘤手术后的辅助治疗，以提高疗效。 重粒子放射治疗是应用回旋加速器开展的α粒子束或质子粒子束治疗，其优点是提高了照射剂量而对射程经过之处的脑组织照射剂量小，垂体后的组织不受影响，提高疗效，可达90%左右。 立体定向放射神经外科治疗（γ-刀），使受照射组织内达到较高剂量的射线，而周围组织射线剂量极小使之不受损伤，有时可使较小的垂体瘤免于手术治疗。 2. 内照射 把198金或90钇等放射性物质置于蝶鞍内进行内照射，有一定疗效，但由于放置方法为创伤性或对肿瘤周围组织的损伤而较少应用。 （三）药物治疗 1．有腺垂体功能减退者，根据靶腺受损情况给予适当的激素替代治疗。 2．对腺垂体功能亢进者应用垂体激素的激动剂或拮抗剂治疗，常见药物参见表1-1-8-3。
表1-1-8-3 垂体肿瘤的药物治疗 （四）无功能性垂体瘤的治疗 目前发现，临床上无功能性垂体瘤（NFPAs）中80％以上是促性腺细胞腺瘤。免疫组织化学染色可以证实，但LH和FSH水平无明显升高。NFPAs其临床表现以肿瘤压迫为主，包括压迫视交叉和其它激素分泌减少的症状。其治疗方案有多种选择。对于偶发NFPAs，瘤体较小、分隔良好、无局部压迫症状者可随访观察。经蝶手术可以缓解视交叉压迫症状。放射治疗是辅助手段，但易造成垂体前叶功能减退。而药物治疗效果较差。 （五）垂体肿瘤的治疗流程（见图1-1-8-2）
图1-1-8-2 垂体肿瘤的治疗流程 四、预后评价 分泌泌乳素的微腺瘤手术切除可治愈，多巴胺受体激动药可以缓解症状；而大腺瘤多巴胺受体激动药可以缓解症状。肢端肥大症手术切除的治愈率为60%，奥曲肽治疗可缓解症状。Cushing病手术切除可以治愈。少数侵袭性肿瘤可经脑脊液在神经轴内转移甚至远处转移。 五、最新进展和展望 垂体瘤的病因目前尚未阐明。近年来，通过比较基因组杂交、全基因组等位基因型扫描等方法，发现垂体肿瘤转化基因、生长抑制和DNA损伤诱导蛋白（GADD）45γ和一种母体表达的基因3异构体等可能参与垂体肿瘤的生成。虽然采用基因芯片技术研究人垂体相关基因转录的分析较少，但结合蛋白质组学研究仍然能获得有益的信息。相信基因水平的研究，结合动物模型的验证，将有助于我们了解垂体瘤的发生和进展。 垂体瘤病人常就诊于内分泌科、脑外科和妇产科，只要想到本病并作相关检查，其诊断并不困难。本病的治疗，特别是脑外科经蝶手术治疗垂体微腺瘤有待于普及和提高；γ-刀治疗是近代一个发展，也有待于提高和推广；药物治疗中新药也不断涌现。把手术、放疗、药物恰当配合，必将使本病的治疗效果明显提高。
参考文献 刘新民，潘长玉，张达青等. 2004. 实用内分泌学. 第三版. 北京：人民军医出版社，60~71 王任直. 2006. 垂体腺瘤的规范化诊断和治疗. 中华神经外科杂志. 22(6):325~326 Chanson P, Salenave S. 2004. Diagnosis and treatment of pituitary adenomas. Minerva Endocrinol. 29(4):241~275 Farrell WE. 2006. Pituitary tumours: findings from whole genome analyses. Endocr Relat Cancer. 13(3):707～716 Chanson P, Brochier S. 2005. Non-functioning pituitary adenomas. J Endocrinol Invest. 28(11 Suppl):93~99
第九节 泌乳素瘤 一、概述 泌乳素瘤（Prolactinoma）是垂体分泌性腺瘤中最常见的，它生长缓慢，尸检时发现有23%～27%的受检者有垂体微腺瘤，其中大多数在生前无内分泌功能异常表现，40%的肿瘤免疫组化染色证明为泌乳素瘤。在以往认为无功能的嫌色细胞瘤中，约60%～70%为泌乳素瘤。PRL瘤的病因和发病机制尚不完全清楚，其病变在下丘脑或垂体本身。 泌乳素（Prolatin，PRL）是垂体前叶分泌的一种激素，其生理作用主要是促进乳腺的生长、发育和乳汁分泌。PRL也是一种应激激素，在各种生理情况及应激时其血清PRL水平升高，而且其分泌呈脉冲式，并有睡眠一觉醒的周期性改变。 高泌乳素血症（hyperprolactinemia）系指血清PRL水平增高，其原因可以是下丘脑—垂体瘤性病变、某些药物、应激及特发性等，泌乳素瘤者血清PRL常＞200μg/L，而正常基础状态男性为1μg/L～20μg/L，女性为1μg/L～25μg/L。 二、诊断思路 （一）临床特点 PRL瘤的临床表现与肿瘤的大小、PRL升高程度、患者年龄、发病时间和性别等有关。 1．溢乳和性腺功能低下 PRL瘤的特征性表现是溢乳，约占30%～80%。在女性生育期年龄的患者，表现为溢乳—闭经—不育症状群，同时伴有阴道干燥、性欲下降；在男性则呈有勃起障碍（ED）、性欲下降、溢乳（约占14%～30%）、体毛减少和睾丸变软，少数出现乳房增生。青少年患者患PRL瘤，出现青春期延迟或不发育，女性则表现为原发性闭经。 2．肿瘤压迫症状 PRL瘤肿大压迫，常诉有头痛。大腺瘤向上生长发展，出现视力减退、视野缺损、双颞侧偏盲等；肿瘤向后生长，视神经向前移位，单个视神经受压产生同侧偏育；肿瘤向两侧扩张发展，累及海绵窦引起Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ颅神经及眼球运动功能。由于PRL瘤对周围正常垂体细胞的压迫，可以引起GH、ACTH-F、TSH-T3、T4、Gn(LH、FSH)-T、E2低下，其中以GH缺乏最常见。 3．骨代谢影响 长期未治疗的PRL病患者，男女患者均可出现骨密度降低，经过溴隐亭治疗使PRL恢复正常后骨密度也可恢复正常，但脊椎骨密度改变不大。 （二）常规检查 1．激素测定 （1）血清PRL测定：这是诊断PRL瘤的关键性检查，血清基础PRL＞200μg/L时诊断意义很大，PRL＞100μg/L则要考虑为PRL瘤。但是，垂体非泌乳素大肿瘤（肿瘤直径＞10mm），由于垂体柄受压或干扰了多巴胺从下丘脑到垂体前叶的传导，也可以使血清PRL升高，但通常＜200μg/L。血清PRL轻度升高（＜60μg/L），可能由于应激或PRL脉冲峰值。为了把PRL瘤与特发性高PRL血症相区别，可以采用兴奋试验或抑制试验，如TRH、甲氧氯普胺、氯丙嗪兴奋试验或L-dopa抑制试验。 （2）垂体其他激素及相关靶腺激素测定：血清GH-IGF-I，ACTH-F，TSH-T3，T4，Gn-T或E2等测定有助于了解垂体及相关靶腺功能状态，混合瘤中以GH和PRL同时升高相对多见。 2．影像学检查：蝶鞍平片或断层摄片可以观察是否有蝶鞍扩大；CT与MRI因具有高分辨和直接肿瘤影像而发现3mm-4mm的微腺瘤。但是，CT对垂体微腺病仍有一定的假阳性和假阴性，故MRI具优势。但MRI也不能区别骨和钙化组织，对肿瘤侵蚀鞍壁和扩张到鞍外显示效果不及CT。所以，可以结合临床需要恰当选用检查项目。 （三）诊断和鉴别诊断 1．确立垂体PRL瘤 根据临床表现特点及激素测定和影像学检查，可以确立垂体PRL瘤的诊断，并排除垂体非泌乳素病的肿瘤所致的高PRL血症。 2．对高泌乳素血症的鉴别诊断 除垂体瘤外，引起高PRL的原因很多，鉴别诊断参见表1-1-9-1和图1-1-9-1。
肿瘤：颅咽管病、生殖细胞瘤、胶质细胞瘤、血肿和转移性肿瘤。 浸润性病变：结节病、结核、组织细胞增生症X，肉芽肿 脑部假瘤 头部放疗 垂体疾病 PRL瘤：包括微腺瘤、大腺瘤及混合瘤 其他垂体瘤：GH瘤、ACTH瘤、Gn瘤 垂体柄切断：手术或创伤 空蝶鞍综合征 其他肿瘤：转移性，非分泌性腺瘤、脑膜瘤、鞍内生殖细胞瘤 浸润性瘤变：结节病、巨细胞肉芽肿、结核 药物性 多巴胺受体拮抗剂：氯西嗪、氟非那嗪、甲氧氯普胺（灭吐灵）、 奥沙西泮（Sulpiride止吐灵） 抗高血压药物：甲基多巴、利血平、维拉帕米（异搏定） 其他药物：雌激素、雅片、甲氰咪胍 原发性甲减 慢性肾衰 肝硬化 神经源性：触摸乳房、胸壁病变、脊髓病变 应激状态：生理性、精神性 高雌激素血症：卵巢肿瘤、肾上腺皮质肿瘤、多囊卵巢综合征等 特发性高泌乳素血症 表1-1-9-1 高泌乳素血症的病因
图1-1-9-1 高泌乳素血症的诊断思路 三、治疗措施 （一）药物治疗 1．溴隐亭（bromocriptine） 这是首先用于治疗泌乳素瘤的多巴胺能激动剂，对下丘脑性和垂体性两者均有效，它抑制PRL分泌。治疗期间，不仅使高PRL下降、乳溢消失、月经重新来潮，而且使PRL瘤缩小，受损的垂体内分泌功能和生育能力也得以恢复；对男性患者常为垂体大泌乳素瘤，溴隐亭治疗可使勃起障碍改善，精子数和精液量也得以改善，但停药后容易复发。 剂量：溴隐亭的剂量个体差异大，每天2.5mg～10mg，一般从小剂量开始，如2.5mg每晚1次开始，逐渐增加至10mg/d，分次服用。 副作用：体位性低血压、头昏、恶心、呕吐和乏力。开始治疗于临睡前服用或餐时与食物同服。通过长期观察发现，该药并不增加多胎妊娠、异位妊娠、自然流产、先天性畸形等发生率，但妊娠期间会使垂体瘤增大，故对PRL大腺瘤的妊娠妇女，继续溴隐亭治疗更安全有利。 2．卡麦角林（Cabergoline） 卡麦角林也是麦角衍生物，是一种选择性的长效多巴胺D2型受体激动药。其半衰期约65 h，每周给药1次～2次，起始剂量为0.25 mg, 2次/周，然后根据血泌乳素水平每月增加，一般0.5mg～3mg能有效控制血泌乳素的水平。副作用较溴隐亭轻，以头疼最为常见，亦有恶心、眩晕、嗜睡及体位性低血压等。对口服不能耐受者也可阴道给药。主要用于对溴隐亭耐受或抵抗的泌乳素瘤病人。 3. 喹高利特(quinagolide ) 喹高利特是一种非麦角类长效选择性多巴胺受体激动剂，每晚75μg～300μg，副作用较溴隐亭轻，可用于对溴隐亭耐受或抵抗的泌乳素瘤病人。 4. 培高利特(pergolide) 培高利特是麦角类长效多巴胺受体激动剂，相同剂量下其作用比澳隐亭强100倍。1次服用后可持续24 h降低血泌乳素水平。用法是从每晚25μg开始，根据血泌乳素水平及耐受情况逐步加量，至50μg～500μg, l次/d。它的疗效与溴隐亭相似，对溴隐亭抵抗者亦有效。 （二）手术治疗 脑外科手术治疗是治疗PRL瘤的一种重要方法，尤其对大腺瘤者常需手术治疗。残余的肿瘤组织和持续的高PRL血症，常需用药物治疗或放疗。对微腺瘤者手术治愈率也较高。 （三）放射治疗 放射治疗PRL瘤作用缓慢而很少单独应用，常常作为外科治疗或内科治疗的辅助治疗。 四、预后评价 PRL垂体微腺瘤患者预后良好，95%的患者随访4年～6年瘤体不增大，并对多巴胺能激动剂抑制治疗反应良好。而PRL垂体大腺瘤随时间增长有增大趋势，需积极治疗以预防并发症。 五、最新进展和展望 女性催乳素瘤诊断相对容易，因为常常有闭经-溢乳-不育的表现，而男性患者的催乳素瘤往往较大，疗效也较差，需要更多关注。治疗应抑制或破坏肿瘤细胞的发展，防止、减轻肿瘤对正常垂体组织的压迫，以恢复、保护垂体功能。抑制肿瘤分泌过多的PRL，纠正和改善对垂体及卵巢的抑制作用，恢复性腺轴功能。在药物治疗方面，目前认为多巴胺受体激动剂是首选的治疗催乳瘤的方法，最常用的药物是溴隐亭和卡麦角林。大量研究已经证明了它们在治疗催乳素瘤中降低血催乳素水平和缩小瘤体的作用。卡麦角林被认为比溴隐亭更有效且耐受性好。对于希望怀孕或者孕妇应首选溴隐亭治疗。手术一般用于药物治疗无效或不耐受者。放射治疗疗效差且副作用大，因此很少应用。
参考文献 刘新民，潘长玉，张达青等. 2004. 实用内分泌学. 第三版. 北京：人民军医出版社，85~91 陆凤翔. 2005. 内科临床鉴别诊断. 第二版. 南京：江苏科学技术出版社, 1168~1175 狄红杰，赵明. 2006. 催乳素瘤治疗的研究进展. 国际内分泌代谢杂志, 26(4)： 280～282 Molitch ME. 2006. Prolactin-secreting tumors: what's new? Expert Rev Anticancer Ther. 6 Suppl 9:S29~35 Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, et al. 2006. Advances in the treatment of prolactinomas. Endocr Rev. 27(5):485~534 Olafsdottir A, Schlechte J. 2006. Management of resistant prolactinomas. Nat Clin Pract Endocrinol Metab.2(10):552~561
第十节 肢端肥大症与巨人症 一、概述 巨人症（gigantism）和肢端肥大症(acromegaly)是由于垂体前叶生长激素（GH）细胞增生或腺瘤，过多地分泌GH引起身材高大，软组织、骨骼及内脏增生肥大及内分泌紊乱症状群。发病在青春期前儿童期，骨骺尚未融合，则表现为巨人症，身高达2m以上；发病在青春期后，骨骺已闭合，则引起肢端肥大症，表现为面貌粗陋，手足增大肥厚，皮肤粗厚等；少数病人起病于青春期，成人后继续发展并形成“肢端肥大性巨人症”。 垂体GH瘤并不罕见，在功能性垂体瘤中居第二位，仅次于泌乳素瘤。本病尚无确切的患病率统计，据1980年英国Newcastle地区调查结果，每百万人口中患本病的有38人，年新发病者3人，男女患者之比为1.1：1，肢端肥大症中31岁～40岁最多。 二、诊断思路 （一）临床表现 其临床症状可分为两大类：一类是由于GH分泌过多引起的骨、软骨生长过度及代谢紊乱；另一类是由于垂体肿瘤所致的压迫症状。本病起病缓慢，就诊时已6年～10年，少数患者就诊延迟达10年～20年以上。 1．巨人症 单纯的巨人症较少见，成年后多数继发肢端肥大症，临床表现可分两期： （1）早期（形成期）：发病多在青少年期，患者躯体呈比例异常高大魁武，远远超过同龄儿童，10岁可能已达成人样高大，并继续生长至30岁左右，身高可达2.1m，肌肉发达、臂力过人、性器管发育较早、性欲强烈、患者基础代谢率升高，可伴有高胰岛素血症，有发生糖尿病倾向。 （2）晚期（衰退期）：当疾病发展至晚期，病人表现精神不振、四肢无力、肌肉松驰、背部佝偻、毛发脱落、性欲减退、外生殖器萎缩。同时伴智力减退，返应迟钝，体温下降，基础代谢率低下，心动过缓，血糖降低等。衰退期历时4-5年，常早年夭折，患病后寿限约20余年，常死于继发感染。 2．肢端肥大症 多数患者起病缓慢、病程长，临床上也可以分为两期： （1）形成期：由于GH异常升高，促进蛋白质合成代谢，并有氮、磷、钾的正平衡，钙的吸收增加，引起全身软组织、脏器的增生肥大；GH诱导肝脏胰岛素样生长因子（IGF-I）分泌增加，促进骨和软骨增生肥大，表现为典型肢端肥大症表现：手足厚大，面貌粗陋，头皮和睑皮增粗增厚，唇厚舌大而肥，耳鼻长大，语音常模糊，音调低沉，骨骼改变有脸部增长，下颌增大，眼眶上嵴、前额、颧骨及颧骨弓增大、突出、牙龄稀疏，加之手指足趾粗而短、手背足背厚而宽，脊柱骨增宽常佝偻状。 肢端肥大症的临床表现呈多系统性，皮肤方面尚有粗糙增厚，可伴色素沉着，皮脂溢出，多纤，体毛增多；性腺功能方面男性患者性欲旺盛，睾丸胀大，女性则月经减少或闭经，乳房较发达，少数伴有溢乳；在神经—精神系统可表现易怒、暴躁、头痛、神经紧张等。少数病人软组织肥大，压迫正中神经而出现腕管综合征；心血管系统常表现心脏肥大、高血压、冠心病、心律紊乱发生增高；呼吸系统并发症是某些肢端肥大症过早死亡的原因之一，常发生气道狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等；在糖代谢和脂质代方面常出现异常，可有高胰岛素血症，IGT，DM（继发性糖尿病）也可相继发生，血脂异常中以高三酰甘油血症多见。其他尚有甲状脉结节性或弥漫性肿大，钙、磷和骨代谢改变。 （2）衰退期：当疾病发展到衰退期，患者表现为精神萎糜、容易疲劳、精神变态、皮肤、毛发、肌肉均发生衰变，常伴垂体前叶功能不全表现。 3．垂体肿瘤引起的压迫症状 垂体GH腺病增大压迫周围组织可产生头痛、视野缺损和垂体前叶功能减退的表现，其中以性腺功能减退症状多见；垂体瘤也可发生腺瘤内出血引起垂体卒中，表现为急烈头痛，视力锐减、眼球麻痹、脑膜刺激征、昏迷等。 （二）常规检查 1．血浆GH测定 （1）基础血浆GH测定：正常血浆GH 0μg/L～5μg/L，5μg/L～10μg/L时结合临床可以考虑肢端肥大症，＞10μg/L则诊断价值大。但是，任何一次随机的基础值的价值有限，且不能反映病情的活动程度。 （2）24小时GH平均浓度和节律：每隔20min或120min取血一次，测出24小时GH分泌水平和节律。肢端肥大症24小时GH浓度达30μg/L±13μg/L，24小时总的GH浓度较正常人升高15倍，脉冲数增加2.5倍，脉冲之间的GH值＞2μg/L（正常人＜1μg/L）。 （3）葡萄糖抑制GH试验：口服葡萄糖100g或75g，作OGTT和GH抑制试验。正常人高血糖抑制GH分泌，故GH值均＜5μg/L；肥端肥大症患者血浆GH＞5μg/L～10μg/L。 （4）其他试验：肢端肥大症患者血浆GH对某些刺激试验呈矛盾反映，作为对本病的诊断和病情判断指标，如TRH兴奋试验，LHRH兴奋试验，L-dopa或溴隐亭试验等。 2．IGF-I测定 血清胰岛素样生长因子-I（IGF-I）主要受GH的调节，正常值为0.38μ/ml～26.0μ/ml。肢端肥大症时IGF-I升高约10倍，与正常人不重叠。 3．影像学检查 多数患者在蝶鞍X线平片上显示扩大，床突部分破坏吸收，鞍底下陷；CT扫描和MRI则能更准确判断肿瘤大小及周围结构受压情况，足跟软组织垫厚高可协助本病诊断。 （三）诊断和鉴别诊断 1．诊断标准 （1）临床表现，有巨人症和/或肢端肥大症的征象。 （2）内分泌功能检查，特别是基础血浆GH升高，OGTT时血糖升高而GH不降低，血浆IGF-I升高；可能还伴有高胰岛素血症、IGT或糖尿病，血脂异常，晚期还可伴垂体前叶功能不全的内分泌功能改变。 （3）影像学检查提供蝶鞍区占位，并有足跟软组织厚度增加等。 2．判断肢端肥大症病情活动的指标 一旦肢端肥大症的诊断确立，判断病情是否处于活动期非常重要，因为只有活动期需积极治疗，肢端肥大症的活动指标：①肢端肥大逐渐进展；②体重持续增加；③头痛持续或进行性加重；④多汗、溢乳；⑤视野进行性缩小；⑥糖代谢紊乱；⑦高血压及动脉粥样硬化；⑧高血磷、高尿钙；⑨血清IGF-I升高；⑩血GH升高，且不被高血糖所抑制；⑾垂体靶腺功能进行性障碍。 以上指标凡具备3次以上者，判断病情活动即比较可靠。 3．鉴别诊断 （1）体质性身材高大（体质性巨大）：属正常变异，可有家族遗传史，身材高大，身体各部分发育匀称，骨龄正常，无内分泌代谢障碍。 （2）马方（Marfan）综合征：这是原因不明的以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病，表现为身材高，肢体细长，肢距大于身高，蜘蛛指、鸡胸、狭长脸、关节和韧带松驰等。可有先天性心脏病和晶状体脱垂。 （3）皮肤骨膜肥厚症：本病外表与肢端肥大症相似，为手脚增大，皮肤粗糙、毛孔增大、多汗，还可伴非特异性关节炎。但本症患者血清GH及IGF-I、垂体CT等检查均正常。 三、治疗措施 对垂体GH腺瘤的治疗，包括基本治疗和对症治疗两部分。前者指针对垂体瘤引起的功能亢进进行手术、放射治疗、药物治疗等，有时需二种甚至三种方法联合治疗。我国2006年制定的肢端肥大症治疗目标为：（1）血清GH水平：随机血清GH水平<2.5μg/L；口服葡萄糖负荷后血清GH水平≤1μg/L。（2）血清IGF-1水平：下降至与年龄、性别相匹配的正常范围内。（3）消除或缩小肿瘤体积，防止复发。（4）消除或减轻临床症状和并发症。（5）尽可能保留垂体内分泌功能，如有腺垂体功能减退，需要进行相应靶腺激素替代治疗。 （一）手术治疗 经蝶手术治疗垂体GH腺瘤效果迅速，成功率也较高，可使60％～80％病人血清GH降低，其中微小腺瘤或中等大小腺瘤（直径＜2cm）成功率达80％以上；对大腺瘤，基础GH＞50μg/L，尤其伴鞍外扩张的腺瘤，可能需采用开颅手术，其成功率仅30％～60％，对于手术后GH已降低，但后来又复发者比例不高（约5％），可配合放射治疗和药物治疗。 （二）放射治疗 常规采用高电压照射，总剂量4500cGy～5000cGy，成功率达60％～80%，治疗数年后GH恢复正常。有一组报告放疗2年后GH＜10μg/L仅占38%，但5年和10年分别达到73%和81%。可能会发生垂体前叶功能不全，其中甲减19%，肾上腺皮质功能不全38%，性腺功能不全50％～60%。由于放射治疗降低GH所需时间长，故常作为垂体显微外科手术和药物治疗后的补充。 伽玛刀（Gamma knife radiosurgery）用于治疗鞍内肿瘤，可以防止视交叉、视神经和海绵窦结构的损伤，2年成功率达70%左右。 （三）药物治疗 1．溴隐亭 能刺激正常人GH分泌，但对肢端肥大症患者则抑制GH分泌，常需较大剂量才使部分患者有效。为了减轻药物的不良反应，常从少剂量开始，1.25mg～2.5mg睡前，并与食物同服，以后逐渐加大剂量，一般需15mg/d，分3次服用。有时甚至需60mg/d～70mg/d。本药常见副作用包括消化道反应（恶心、呕吐、便秘）、头昏头晕、低血压、红斑肢痛等。 2. 生长抑素类似物 （1）奥曲肽（Octrertide）：生长抑素（Somatostatin, SS）8肽类似物，其抑制GH作用较SS强而持久。临床应用开始50μg，皮下注射，每12时1次，以后增加至100μg，每日2次～3次。持续应用1个月以上，可使GH抑制。 （2）兰瑞肽（Lanreotide）和奥曲肽LAR（Octreotide LAR）：兰瑞肽，这是一种新型长效生长抑素类似物，每2周肌注30mg；奥曲肽LAR，每4周肌注1次。以上药物可以用于脑外科手术后的残留GH仍高患者。常见副作用为胃肠道症状和发生胆石症。 （四）GH瘤的治疗流程 见图1-1-8-2。
图1-1-8-2 GH瘤的治疗流程 四、预后评价 虽然，目前尚无研究显示肢端肥大症的治疗可以降低死亡率，但是纠正过量GH分泌可以缓解软组织肿胀、出汗和糖耐量异常。早期诊断，经蝶手术治疗患者预后良好。缓解率取决于肿瘤大小、GH水平和手术技能。微腺瘤和大腺瘤的缓解率分别为80％～85%和50％～65%。术后GH水平亦可预测缓解率，<3ng/dl者缓解率为90%，>5ng/dl者缓解率仅为5%。术后6周～12周复查，评估GH和IFG-1，并观察有无垂体功能减退。减退者予激素替代治疗，需终生随访。 五、最新进展和展望 GH瘤的诊治需内分泌学、神经外科学、放射治疗学、放射诊断学和病理学等方面的专家合作，根据患者的具体情况，权衡利弊，制定个体化的治疗方案。 近年来，生长激素受体拮抗药－培维索孟（pegvisomant）可以显著降低肢端肥大症患者IGF-I的水平，但对GH瘤大小无明显影响。该药已在美国和欧洲上市，与生长抑素类似物联用效果更加。
参考文献 刘新民，潘长玉，张达青等. 2004. 实用内分泌学. 第三版. 北京：人民军医出版社，71~85 陆凤翔. 2005. 内科临床鉴别诊断. 第二版. 南京：江苏科学技术出版社, 1130~1141 中华医学会内分泌学分会，中华医学会神经外科学分会. 2006. 中国肢端肥大症诊治规范（草案）, 国际内分泌代谢杂志, 26(6): 插页 Burt MG, Ho KK. 2006. Newer options in the management of acromegaly. Intern Med J. 36(7):437~444 Melmed S. 2006. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med. 355(24):2558~2573
第十一节 空泡蝶鞍综合征 一、概述 空鞍综合征（empty sella syndrome），或称空泡蝶鞍综合征，指的是蛛网膜下腔突入蝶鞍内，使蝶鞍扩大、垂体受压而引起的一系列临床表现。其形成的根本原因在于鞍膈、垂体窝充盈不足及脑脊液压力升高两方面。正常情况下，由于有鞍膈的保护，颅内的压力对垂体无作用。当蛛网膜下腔疝入鞍内后，垂体就处于脑脊液压力的作用下。脑脊液的压力可将垂体压扁，造成垂体分泌功能减退；同时，脑脊液侵蚀蝶鞍骨质，使蝶鞍扩大。 根据发病原因，可将本病分为两大类：由鞍部手术、放射治疗及垂体卒中引起者，称为继发性空鞍综合征；非手术、放射治疗及垂体卒中引起者，称为原发性空鞍综合征。见表1-1-11-1。
鞍膈的先天性异常 鞍膈的获得性损伤及垂体窝充盈不足 鞍部手术、放射治疗或垂体卒中 内分泌因素引起的鞍膈及垂体窝充盈不足 有周围靶腺功能减退者用相应靶腺激素替代治疗后 妊娠 脑脊液压力升高 高血压、良性颅内压增高症、肥胖等，此时如有鞍膈及垂体窝的充盈不足，极易造成鞍上结构疝人鞍内。如鞍膈及垂体窝的充盈不足较明显，即使脑脊液压力正常也易使蛛网膜下腔疝入鞍内。 表1-1-11-1空泡蝶鞍综合征的病因 二、诊断思路 （一）临床表现 本病女性较男性多见，肥胖者较非肥胖者多见，成人较儿童多见。头痛为最常见的症状，可轻可重，可频发也可偶发。病人可有视力减退和视野缺损，但不常见。部分病人有脑脊液鼻漏，多于咳嗽、打喷嚏时出现，原因可能为这些动作引起脑脊液压力一过性升高，使蝶鞍和口腔之间胚胎期留下的通道开放，于是脑脊液进入鼻腔。少数病人可有良性颅内压增高症（假脑瘤综合征），特点为脑脊液压力升高和视神经乳头水肿但无脑局灶性损害的征象，其表现有弥漫性头痛、视力减退（为双侧性，系视神经乳头水肿所致）。 不少病人腺垂体的分泌功能降低，但有明显临床症状的少见。有些病人出现血PRL水平升高，可能为垂体柄受损所致。先天性鞍膈缺损引起的空鞍综合征约有15％的病人有高PRL血症，原因未明。神经垂体一般不受影响，故病人无尿崩症的表现。 （二）常规检查 内分泌功能检查可发现腺垂体激素的储备降低，严重者靶腺激素水平亦可降低。头颅X线片显示蝶鞍扩大，典型者呈所谓“气球状”蝶鞍，见于半数病人。侧位片上鞍壁光滑而规则，鞍口仍呈闭合状态，此与垂体肿瘤的鞍部表现不同，后者的鞍背向后倾斜、鞍口开大。其他颅骨可有轻度吸收，此与慢性颅压增高有关。CT和MRI对空鞍综合征具有很高的诊断价值。CT可显示蝶鞍扩大，垂体萎缩，鞍内充有低密度的脑脊液。MRI显示垂体变扁，紧贴于鞍底，鞍内充有水样物质。 （三）诊断与鉴别诊断 本病的临床表现缺乏特异性，其诊断很大程度上依赖于影像学检查。对疑似病例（有头痛、视力减退、视野缺损、脑脊液鼻漏等表现）应做头颅X线摄片，如X线片显示蝶鞍扩大，呈“气球状”改变，可诊断本病。如X线片缺乏典型改变，可做CT或MRI检查，多可明确诊断。 本病需与其他可引起蝶鞍扩大的疾病尤其是垂体腺瘤相鉴别。一般来说，分泌性垂体腺瘤多有相应垂体激素过多的表现，与本病鉴别不难，易与本病混淆的是无功能垂体腺瘤。无功能垂体腺瘤的表现与本病相似，可通过影像学检查加以鉴别。垂体腺瘤和空鞍综合征虽皆有蝶鞍扩大但形态不同：前者蝶鞍多呈杯形或扁平形，鞍结节前移，鞍底下陷，鞍背向后倾斜，鞍口开大；后者蝶鞍呈球形或卵圆形，鞍口仍呈闭合状态。CT和MRI可提供决定性的鉴别诊断依据：垂体腺瘤病人的垂体增大，鞍内无水样物质；但空鞍综合征者垂体萎缩，鞍内充有水样物质。 三、治疗措施 如症状轻微，可不予处理。并发脑脊液鼻漏者需手术治疗，可用肌肉填塞垂体窝。有腺垂体功能减退者（特别是儿童）应给予相应的内分泌治疗。症状性颅内高血压患者需要脑脊液分流术以缓解症状。 四、预后评价 空鞍综合征预后取决于及时诊断和合理治疗，总体预后良好。 五、最新进展和展望 随着影像学技术的发展，空鞍综合征诊断的敏感性和正确性不断提高。近年来发现，儿童空鞍综合征患者常合并孤立性GH缺乏是或多种垂体功能减退，在治疗中应予足够重视，及时给予激素补充治疗。
参考文献 刘新民，潘长玉，张达青等. 2004. 实用内分泌学. 第三版. 北京：人民军医出版社，137~139 Durodoye OM, Mendlovic DB, Brenner RS, et al. 2005. Endocrine disturbances in empty sella syndrome: case reports and review of literature. Endocr Pract.11(2):120~124. De Marinis L, Bonadonna S, Bianchi A, et al. 2005. Primary empty sella. J Clin Endocrinol Metab. 90(9):5471～5477.
第十二节 生长激素缺乏性侏儒 一、概述 生长激素缺乏性侏儒症（growth hormone deficieney dwarfism）是指下丘脑垂体病变引起生长激素（GH）分泌不足或对GH不敏感引起的生长发育障碍，起病多始于婴儿或儿童时期，可以仅有GH分泌不足（典型垂体性侏儒症），也可以同时伴有其他腺垂体激素减少（腺垂体功能减退症）。 在矮小症的诊断和鉴别诊断中，生长激素缺乏（GHD）是常见病因之一。有关本病发病率的资料很少，在Utah州和苏格兰分别估计为1：4000和1：3500；我国北京协和医院在北京二城区小学和初中的调查中发现GHD发病率为1：8646。 GHD或GH作用障碍的部位分别是下丘脑、垂体和周围组织，他们和临床之间的关系可以参见表1-12-1。
表1-12-1 GH分泌和作用障碍及其疾病 二、诊断思路 （一）临床表现 1．躯体生长迟缓 GHD患儿出生时身高常正常，2岁～4岁后逐渐躯体生长迟缓；获得性GHD常于儿童期患病而出现生长迟缓。患者身材比例停留于儿童期，上半身与下半身之比接近1.7，而正常成人为1.0（以耻骨联合上缘中点为界）。头颅无畸形，毛发少而柔软，皮肤细腻，面容幼稚（娃娃面容），胸廓部较狭窄，腹软圆，躯体脂肪较多，肌肉不发达，血压偏低，心率较慢。 2．骨骼发育迟慢、骨龄延迟 患者身材矮小，身高大多不足130cm，骨化中心发育迟缓，骨骺不愈合，骨龄延迟（3年以上），7岁～8岁以前摄手腕片，14岁～25岁摄肘关节片，根据骨骼出现时间推测骨龄。 3．性器管不发育和第二性征缺乏 病人除身材矮小外，常伴外生殖器和第二性征发育不良，男性患者为睾丸小（为黄豆大小），阴茎幼稚状，无阴毛及胡须，声音为童声；女性则原发性闭经，乳房不发育，无阴毛腋毛。如果为单一GH缺乏者，常表现为青春期发育延迟，外生殖和第二性征比正常同龄者稍差。 4．智力发育基本正常 特发性GHD患者智力常正常，学习成绩与同龄儿童无差别，但常因身材矮小而出现精神抑郁、自卑感；获得性GHD患者受原发病的影响，可以表现头痛、视力和视野障碍等。 （二）常规检查 1．生长激素测定 （1）基础状态GH测定：早晨空腹状态下血清GH测定可作筛选试验，对GHD诊断价值有限，因为GH分泌呈脉冲式。为了提高对本病的诊断价值，可以每隔20min采血1次，连续数小时取其均值。 （2）激发试验 1）生理性激发试验：常用运动试验，即运动前取血测定GH，然后活动20min，如跑步、爬楼梯等，再取血测定GH。运动后血清GH上升达7μg/L以上，约占正常儿童的80%～90%，但低值并不能确定GHD。 2）药物激发试验 ① 胰岛素低血糖试验：早上空腹静脉注射普通胰岛素，剂量按0.05u/kg～0.1u/kg计算，分别于0、15min、30min、45min、60min、90min取血测定血糖和GH。一般于30min～45min出现低血糖反应（心慌、出汗、饥饿甚至抽搐、昏迷），时此血糖常＜2.2mmol/L，可中断试验，即给予葡萄糖或进食。85%正常儿童低血糖时血GH＞7μg/L，即呈阳性反应，提示患者GH反应正常。 ② 精氨酸激发试验：方法同上，静注精氨酸，剂量按0.5g/kg计算，最大剂量不超过30g，加入生理盐水中静滴30min。分别于0、30min、60min、90min、120min取血测定血清GH。血清GH峰值常于60min～120min出现。副作用包括恶心、血管收缩，酸中毒等，一般不严重。 ③ 左旋多巴（L-dopa）激发试验：方法同上，患者空腹口服L-dopa按剂量10mg/kg，最大剂量不超过500mg。分别于0、30min、60min、90min、120min取血测血清GH。血清GH峰值常于45min～120min出现。副作用以消化道反应（呕吐）多见。 ④ 可乐宁激发试验：方法同前，口服可乐宁，剂量按4μg/kg计算。分别于0、30min、60min、90min、120min取血测定血清GH。血清GH峰值常于60min～120min出现。副作用有嗜睡、恶心、呕吐及血压下降等。 ⑤ 生长激素释放激素（GHRH）激发试验：方法同前，静注GHRH，剂量按1μg/kg～2μg/kg计算。分别于0、15min、30min、60min、90min、120min取血测定血清GH。副作用有面部发红、发热感等。 以上各种GH激发试验的一致性较差，且敏感性特异性也有差异，故临床上常采用2种以上激发试验，若均为阴性反应，则诊断为GHD。判断GH反应标准，常以GH峰值＞10μg/L为阳性（正常）；＜10μg/L，＞5μg/L为部分性GHD；＜5μg/L为阴性，完全性GHD。 2．胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-I）测定 IGF-Ⅰ主要由肝脏生成，是由GH刺激产生，与血清GH相平行。但是，IGF-Ⅰ浓度随年龄而波动；营养不良、甲状腺功能减退、肾功能衰竭、糖尿病等均可使IGF-Ⅰ降低；IGF-Ⅰ常与胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）结合。故IGF-Ⅰ测定常用于5岁以后儿童的筛选试验。 3．胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）测定 IGFBPs是IGFs的主要运载蛋白，测定时不需分离IGFs和BPs，灵敏度达93%，较少受年龄、营养的影响。IGFBP3是血清中主要的IGF-Ⅰ结合蛋白，测定IGFBP3可反映IGF-Ⅰ的水平，IGF-Ⅰ与IGFBP3测定结果重复性优于药物性GH激发试验或GH自主分泌功能测定。 4．骨龄、头颅X线及影像学检查 骨龄测定有助于区别克汀病、GHD，并对治疗效果判断有帮助；蝶鞍区X片、CT或MRI对获得性GHD的病因学诊断很有帮助。 （三）诊断和鉴别诊断 1．GHD的诊断依据 （1）典型临床表现 1）身材矮小：身高比同地区、同性别及同龄儿童明显矮小，但生长并不完全停止，每年增高＜4cm～5cm，至成人时常低于130cm。 2）营养良好：体重等于或大于同身高儿童，呈轻度向心性肥胖，皮摺厚度在正常上限范围内。但营养良好并无特异性，体重低也不能排除GHD的诊断。 3）生长速度缓慢：一般认为生长速在3岁以下＜7cm/年，3～青春期＜4cm/年～5cm/年，青春期＜5.5cm/年～6.0cm/年者为生长缓慢。 4）骨骼发育延迟：骨龄推迟2年以上，长骨骨骼融合较晚。 5）第二性征延迟：至青春期年龄第二性征及性器尚未发育，单一性GHD者常到20岁左右才有青春期性征出现。 6）智力与年龄相称：学习成绩与同龄无差别，但常因身材矮小而抑郁寡欢，有自卑感。 7）获得GHD者，尚有原发病的症状和体征。 （2）实验室检查 1）血浆基础GH及有关兴奋试验：血浆基础GH常低下，仅作筛选作用。常用胰岛素低血糖试验，精氨酸激发试验，L-dopa兴奋试验或可乐定试验等。对GHD诊断时常需作两种以上药理试验。为了区别GHD的病变部位，GHRH兴奋试验有帮助。 2）血清IGF-I、IGFBP3测定在诊断和鉴别诊断也有一定作用。 3）影像学检查：骨龄和头颅X片、CT、MRI对诊断病因，骨骼发育障碍程度判断有一定帮助。 2．非典型GHD诊断 （1）Laron侏儒症：由于生长激素受体（GHR）缺陷所致，临床呈严重侏儒症，多见于地中海沿岸的东方人，呈家族性分布，国内仅报道过1例，呈常染色体隐性遗传，患者对外源性GH治疗无反应，生化特点是血清GH正常或升高，但IGF-Ⅰ，GHBP3等显著下降。 （2）GH无活性综合征：病人生长发育受阻，有典型垂体性侏儒症表现，但血清GH免疫活性测定正常或升高，放射受体结合活性明显下降，IGF-Ⅰ降低，应用外源性GH治疗有效，生长加速，提示病人内源性GH异常，即有免疫活性而缺乏生物活性。 （3）先天性GH抵抗综合征：病人生长迟滞、身材矮小、血清GH基础值及激发试验均有反应，血清IGF-Ⅰ升高，放免法和生物法证明病人的IGF-Ⅰ有活性，故病人的主要障碍于IGF-Ⅰ受体缺陷或受体后缺陷，因而对IGF-Ⅰ缺乏反应。 （4）俾格米（pygmies）侏儒：本症表现为重症GH缺乏性侏儒，血清GH正常或增高，IGF-Ⅰ降低，应用外源性不能改善生长情况，因而本似为先天性IGF-Ⅰ生成缺陷，不能有足够的IGF-Ⅰ。本症多见于中非，中南亚及大洋洲一带的俾格米人群，呈常染色体隐性遗传。 3．鉴别诊断—非内分泌疾病引起的矮小症 （1）体质性侏儒症：正常人的变异类型，病人身体矮小，骨龄落后，发育延迟，常有阳性家族史，无内分泌系统疾病和全身慢性疾病征象，血清GH水平正常，骨龄与年龄相符。青春期后骨骼迅速生长，性成熟也达正常标准，至成人时身高正常或正常低界。本症不需特殊治疗。 （2）先天性甲状腺功能减退症：甲状腺功能减退发生于胎儿或新生儿时期，由于甲状腺发育不全或甲状腺激素合成酶缺陷所致。儿童时期表现为身材矮小、智力低下、骨骼发育延迟，皮肤粗而干。实验室检查为原发性甲减改变，即血清T3、T4明显降低，TSH升高，血清GH可以正常。 （3）先天性软骨发育不全：病人软骨发育不全，表现为软骨骨化缺乏或不良，骨膜骨化正常或增加，致四肢长骨不能向长度增长，只能向横加宽，使长骨变得粗而短。病人身材矮小，四肢粗短，前额突出，智力大致正常。本症为常染色体显性遗传，但80%为散发性，无家族性。 （4）先天性卵巢发育不全（Turner征）：Turner综合征，性染色体异常，为45,XO，从4岁～5岁起有明显生长迟缓，青春期年龄无第二性征，原发性闭经。典型者尚可有颈蹼，后发际低下，肘外翻等，智力低下不严重，也有学习成绩良好者。血清GH正常或正常低界。 （5）失母爱综合征：长期缺少温馨的家庭及社会环境而造成患儿精神、心理创伤，表现精神抑郁，生长发育停滞、青春期延长，骨龄落后。本征多发生于学龄儿童或年幼儿，常有父母离异、酗酒或向儿童肆虐等病史。下丘脑－垂体－靶腺功能偏低，GH分泌正常或低下，但甲状腺激素尚正常。经调整原生活环境中的不利因素，数月后即可见有显著身高增长，GHD和青春期延迟为可逆性。 4. 诊断思路 见图1-1-12-1。
图1-1-12-1 矮小症诊断思路 三、治疗措施 （一）生长激素 基因重组人生长激素rhGH，我国从1986年开始应用。对GHD推荐剂量为0.5IU/kg～0.7IU/kg体重/周，分6天～7天，睡前1小时皮下注射。效果第1年最显著，平均身高增长12cm/年～13cm/年，次年则略缓慢，约8cm/年～9cm/年，以后更慢，但比自然增长仍快。这是目前最推荐的有效治疗方法，治疗后皮下堆积的脂肪明显消融，血中IGF-I水平升高，食欲改善，体力增强。治疗中有时出现血清T4水平降低。副作用以注射局部皮肤红肿瘙痒为多，但不严重，大多不必停药。 （二）生长激素释放激素 生长激素释放激素（GHRH）特别适合于下丘脑性GHD患者，对于IGHD患者约半数有效，可用29肽（GRF1-29）的GHRH，分别以24小时60μg/kg体重或30μg/kg体重，用电脑自动控制泵脉冲式腹壁皮下注射。本法治疗仍在探讨中。 （三）性激素和其他激素 对于男性GHD患者，雄激素治疗不宜过早应用或同时应用，以防止骨骼过早融合，影响线性生长。对于用GH治疗无效或无条件应用时，可以于14岁以后应用苯丙酸诺龙1mg/kg～2mg/kg体重。也可试用庚酸睾酮等。对女性患者可用炔雌醇1μg/d～2μg/d。对于身材矮小伴第二性征发育不良者也有试用HCG治疗。 小剂量的甲状腺激素、微量元素锌可能对生长发育有促进作用，可以试用。 四、预后评价 随着重组人GH的应用，大部分GHD儿童可以达到正常成人身高。早期治疗和青春期的持续治疗是关键。 五、最新进展和展望 青少年矮小症是临床常遇的症状学。传统的方法是通过GH激发试验来鉴别生长激素缺乏性侏儒症和体质性侏儒症。但是，随着GH检测方法的增多以及诊断界值的提高，GH激发试验的准确性和可重复性均较差。近年来，借助高分辨率的神经显像技术、IGF-I/IGFBP3和相关基因检测，本病的诊断水平有所提高。治疗上本病也取得飞速发展，特别是基因重组人生长激素的应用，给许多病人带来佳音和希望。
参考文献 刘新民，潘长玉，张达青等. 2004. 实用内分泌学. 第三版. 北京：人民军医出版社，129~137 Badaru A, Wilson DM. 2004.Alternatives to growth hormone stimulation testing in children. Trends Endocrinol Metab.15(6):252～258 Wilson DM, Frane J. 2005.A brief review of the use and utility of growth hormone stimulation testing in the NCGS: do we need to do provocative GH testing? Growth Horm IGF Res.15 Suppl A:S21～25 Darendeliler F,Ocal C, Bas F. 2005. Evaluation of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF binding protein-3 generation test in short stature. J Pediatr Endocrinol Metab.18(5):443～452
第九章 异源性激素分泌综合征 第一节 异位ACTH综合征 一、概述 异位ACTH综合征（EAS）是Cushing综合征的一种特殊类型，是由于垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的促肾上腺皮质激素（ACTH）或ACTH 类似物，刺激双侧肾上腺皮质增生，产生过量皮质类固醇引起的临床综合征，约占Cushing综合征患者总数的10%～15%。EAS与神经内分泌肿瘤密切相关。肺部肿瘤（支气管类癌或小细胞肺癌）约占所有病例的50%，10%由胸腺类癌瘤（胸腺上皮瘤）、10%由胰岛细胞瘤、10%由嗜铬细胞瘤、5%由腹部类癌瘤、5%由甲状腺髓样癌所致。 二、诊断思路 （一）临床特点 1．病程进展快，从发病到严重库兴综合征表现和全身情况恶化平均4～6个月。 2．血浆皮质醇，24h尿游离皮质醇显著升高，失去分泌节律，不被大剂量地塞米松试验抑制，对甲吡酮试验无反应，血ACTH值超过正常水平3～6倍。 3．分泌ACTH 的肿瘤分为显性和隐性肿瘤。显性肿瘤最常见的是肺小细胞癌，没有典型的皮质醇症的临床表现，而表现出消瘦，肌无力，肌萎缩，严重低血钾、高血压和明显水肿。隐性肿瘤中较常见的为胸腺瘤，肿瘤恶性程度相对较低，病程较长，具有典型的皮质醇症的临床表现。由于异位分泌的ACTH 水平较高且难以抑制，其肾上腺增生比较明显，且有细胞肥大和核多形性改变。 4．发病初期仅三分之一患者可找到异位肿瘤。 （二）常规检查 1．定性检查 24h尿游离皮质醇、血浆皮质醇和ACTH、大剂量地塞米松抑制试验、甲吡酮试验以及肿瘤相关性和特异性标志检查。 2．影像学检查 垂体MRI和双侧肾上腺CT检查排除垂体瘤和肾上腺瘤。当临床怀疑异位ACTH 综合征时，对可能存在肿瘤的区域做细致的影像学检查。胸部是异位ACTH最常发生的部位，CT 检查优于平片和体层，MRI 显示小气管类癌比CT 更灵敏。此外， 111铟－奥曲肽和123碘－MIBG扫描有助于发现病灶。 3．静脉插管取血检测ACTH：CRH 刺激前后，经岩下窦静脉插管取血（BIPSS）测ACTH 浓度及周围血ACTH 浓度比值，排除垂体瘤。亦可全身静脉插管取血（WBCS）测ACTH 浓度以便发现病灶。 （三）诊断和鉴别诊断 异位ACTH 综合征诊断困难，临床表现复杂，除库兴综合征及其并发症引起的一系列症候群外，还存在异位肿瘤的临床表现。异位ACTH 综合征有时与垂体瘤所致库兴病难以鉴别，尤其是下颞骨岩部发育异常者，MRI 假阴性率为0.8 %。鉴别困难时，经岩下窦静脉插管取血测ACTH 浓度有一定价值。 三、治疗措施 异位ACTH 综合征最好的治疗方法是切除原发肿瘤，如果肿瘤已有转移，也应将原发肿瘤及转移灶尽可能切除干净，手术以后再加局部放疗，必要时用药物治疗。常选用甲吡酮、氨基导眠能、奥垂瑞泰得、酮康唑、密妥坦等药物进行治疗。手术后局部放疗加药物治疗使病人的存活时间明显延长。但某些无法切除者，可选用化疗和/或放疗。酮康唑已成功用于治疗肺小细胞癌引起的柯兴氏综合征。如果怀疑是异位ACTH 综合征，隐性肿瘤而无法定位，可考虑服用抑素类固醇合成的药物或用生长抑素类似物octreotide来治疗异位分泌ACTH 的类癌，定期复查，寻找肿瘤。必要时重复寻找，2年~3年后假如仍未发现可考虑双侧肾上腺切除。异位ACTH综合征的诊疗流程见1-9-1 四、预后评价 如能早期发现异位肿瘤，行根治性切除术，症状可迅速改善，预后较好。临床上不能及时找到异位肿瘤者，药物治疗虽然有一定疗效，但很少有存活满5 年者。若库兴综合征症状严重，行双侧肾上腺切除加皮质激素替代疗法，术后病人高皮质醇血症、低钾血症、高血糖及高血压等均改善，生活质量显著提高。 五、最新进展和展望 异位ACTH 分泌肿瘤细胞中，类癌的发病率有明显上升趋势，已成为异位ACTH 综合征的主病理类型，尽管类癌为低度恶性肿瘤，但手术时约50%病人已发生淋巴结转移或侵犯周围脏器。异位ACTH 肿瘤可以完全切除，关键是早期诊断，即使部分切除后加放疗，也能取得较好效。
图 1-9-1 异位ACTH综合征的诊疗流程
参考文献 刘新民，潘长玉，张达青等. 2004. 实用内分泌学. 第三版. 北京：人民军医出版社，877~878 Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. 2006. The ectopic adrenocorticotropin syndrome: clinical features, diagnosis, management, and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 91(2):371~377 宁光. 2006. 异位ACTH综合征研究进展. 中国实用内科杂志, 26（22）：1757~1759 Salgado LR, Fragoso MC, Knoepfelmacher M, et al. 2006. Ectopic ACTH syndrome: our experience with 25 cases. Eur J Endocrinol. 155(5):725~733 Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. 2005. Cushing's syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years' experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab. 90(8):4955~4962 Isidori AM, Kaltsas GA, Grossman AB. 2006. Ectopic ACTH syndrome. Front Horm Res.35:143~156 |
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