 瘦素图册瘦素最初主要由白色脂肪组合成和分泌，现已证实许多组织如棕色脂肪 、骨骼肌 、胃黏膜 、卵母细胞 、子宫内膜 、胎盘 、胎儿心脏和脑垂体等器官组织均可分泌瘦素。 随着研究的深入，瘦素已经不仅仅被认为是调控体重的激素，而是能够对机体整体生物学功能起到一定生理调控作用的整体信号系统。 瘦素是肥胖基因（ob-gene）的蛋白产物，在脂肪组织中有特异表达。某些组织器官也有瘦素表达，但量很少。人体脂肪简单地分为皮下脂肪和内脏脂肪，前者瘦素的分泌量要明显大于后者，因此瘦素水平主要由皮下脂肪总量来决定。[1]
瘦素与肥胖 来自美国的科学家道格拉斯·高尔曼和杰弗理·弗理德曼在20世纪60至80年代，先后致力有关方面的研究，最后成功揭  瘦素食物图册早在20世纪60年代，当时于美国缅因州杰克逊实验室工作的高尔曼，在参与关于糖尿病和体重问题的老鼠实验后，提出体重是与生物本身基因有密切关联的科学猜想。他在受访时忆述，随后即开始了关于2种因基因突变而出现严重肥胖的老鼠的研究，结果成功发现，部分老鼠因无法产生某种抑制食欲的激素而致肥，另一部分则制造过量相关激素，但因身体缺乏接收有关激素讯息的受体，令其出现肥胖问题。 高尔曼设立的体重与激素及基因之间的假设，在80年代被于纽约洛克菲勒大学工作的弗理德曼重拾，他在长达10年的试验中，终于定位了一种导致老鼠体重问题的基因，并将其命名为“瘦素”；他证实了某些人的确是在激素信号传递失衡的情况下产生肥胖，甚至因此胰岛素失衡带来糖尿病。这项“接力式”的合作科学成果为肥胖问题研究带来革命性的改变，而弗理德曼亦将继续尝试从中寻找可完全治疗肥胖的有效方式。 道格拉斯·高尔曼发现，极少数人食量惊人，因为他们在体内存在着瘦素基因突变，产生的瘦素太少，这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降，所以瘦素的发现让人们对肥胖症的理解和认识有了飞跃，又向着摆脱肥胖迈进了一步。由于瘦素对于治疗肥胖症有着非常好的疗效，堪称“减肥素”。预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药，也很有可能会出现在我们的生活当中，从而在很大程度上改变普通人的生活。
历史1994年Zhang等首次发表了利用定位克隆技术成功克隆了小鼠的ob基因和人类的同源序列并由基因预见ob蛋白的论文，开创了人类肥胖和能量代谢研究的新领域。Halaas等于1995年应用DNA重组技术，由大肠杆菌中合成ob基因的表达产物，将该蛋白命名为——瘦素（leptin）。 其主要功能是对能量平衡及体重进行调节。人血浆瘦素水平升高与人体脂肪重量成正比，瘦素及其受体基因突变可导致病态肥胖。在一项为期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使体重有不同程度的减轻。近年来研究发现，肥胖患者体内瘦素转运至大脑的能力下降，从而造成肥胖个体的瘦素抵抗。因此，有研究者正致力于能通过血脑屏障的瘦素小分子类似物的研究，以开发有潜力的肥胖治疗药物。目前研究中的作用于瘦素受体的物质多为合成的短肽类物质，而小分子化合物还未见报道。 Wang等人的研究（2004）认为，瘦素，一种在脂肪组织中的氨基酸，它的作用在于存储葡萄糖、降低体重、增加热量、促进和刺激青春期的下丘脑—垂体—性腺轴发育成熟。他们发现：第二性征的变化，如乳房萌芽（thelarche）和睾丸/阴茎增长呈正相关，为的是提高9到11岁的男女孩的血液凝集素水平和体重指数（BMI）测量值。此后，他们发现瘦素水平在女孩中持续增加，而在男孩中却有所下降：在女孩中脂肪的增加是对雌激素减少生产做出的反应，而在男孩中减少是由于肌肉质量的构建。 肥胖已经成为危害人类健康的一大因素，科学家们进行了大量研究旨在找出击退“大敌”的方法。英国媒体报道称，英国白金汉大学克洛雷试验中心主任迈克·考索恩教授提议将一种名为瘦素的激素加入婴儿食品，尤其是婴儿牛奶中，食用这种食品后婴儿的一生就不会再有发胖的担忧。 瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，人们之前普遍认为它进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体重减轻。科学家在去年的研究表明，在婴儿时期摄取瘦素，可能可以固定大脑对食欲的反应，进而一生都不会过度饮食。 人们是在对老鼠的实验中得到了这个发现的。据考索恩教授介绍，实际上在人类母乳中也含有这种物质，"含有添加物的牛奶不过是把原本就存在的东西的量增大了而已"。不过这一研究还处于最初阶段，至少需要10年的时间才可能最终研制出可防止肥胖的婴儿食品。 考索恩教授的计划在科学界引起了极大争议，人们最大的担心就是它的安全性，比如剂量和副作用等问题。另外还有批评者认为这还涉及到伦理问题，他们认为肥胖是一种现代社会带来的疾病，人们需要检视并改变自己的生活方式来避免患病，而不仅仅是寻找一种可以快速解决问题的人工合成物。 最新调研显示，肥胖已经称为欧洲面临的主要健康和社会负担，儿童肥胖趋势尤其令人担忧。英国是欧洲儿童肥胖程度最高国家之一，超重儿童约占30%。 减肥效果1999年11月，一位学者披露了他的研究结果，说是用瘦素治疗肥胖症，可以加快体重下降速度，而使用大剂量瘦素则可使身体脂肪减少更多。在对123名肥胖者进行的4周试验表明：使用0.01毫克瘦素者，体重下降了0.7公斤；使用0.10毫克者，下降了2.4公斤；使用0.30毫克者，则平均下降7公斤。 瘦素结构特征瘦素由ob基因编码，是一种主要由白色脂肪细胞分泌的反馈性抑制脂肪的激素样蛋白质。血液循环中的瘦素为146个氨基酸的蛋白质，分子量为16KD，以单体存在于血浆中。瘦素具有1级细胞因子家族特有的四螺旋束结构，该结构使其疏水性残基大量曝露在外，部分残基在识别受体上起着重要作用。另外，瘦素分子呈现自我缔合和分子间聚集的趋势。 天然的灵长类瘦素序列在生理条件下极易呈现物理性聚集，但其低溶解性使其结晶化过程受阻。通过定点诱变作用，瘦素表面的物理性结构及其分子间互作模式能够被完全改变以适应结晶化。 分泌规律瘦素的分泌呈脉冲式，动物的体重、进食和饥饿状态可以影响脉冲的频率和幅度。瘦素mRNA表达呈日周期变化，夜间表达量最高。禁食使瘦素表达和分泌显著减少，同时日周期节律消失，再时食可使之恢复正常。 存在形式在血液中的运输有游离和结合两种形式，在人血清中每种运输形式各占50％，其中，游离型形式具有生物活性，是脂肪组织和中枢神经系统网络联系的外周信号。瘦素的血浆水平可同时受多种因素的调节，如饮食、体温、一些酶类及细胞因子的分泌等。禁食不影响瘦素的游离和结合比例，但在肥胖的人和鼠，该比例发生变化，而且体重指数越高，游离型越多，这暗示着肥胖机体瘦素的运输、清除及至生物活性发生了变化。 作用部位主要在中枢神经系统，血清中瘦素通过血脑屏障进入脑内是其发挥作用的重要环节。静脉注射I125-lep tin进入脑的扩散常数比I125标志的白蛋白高出20倍，这一转运过程存在饱和性，并可被未标记的瘦素竟争性抑制，说明中枢系统存在特异的瘦素转运系统。 影响因素1、具有促瘦素分泌功能的因子：有胰岛素、类固醇激素和去甲肾上腺素。将糖皮质激素直接作用于脂肪组织，对瘦素的合成和分泌具有最显著的促进效应，前列腺素E2和花生四烯酸也同样被证明能够刺激瘦素的释放。 2、抑制因子：已报道高含量环磷酸腺苷能够抑制瘦素的释放，由此推断腺苷酸环化酶激活因子如福斯高林（血小板凝集抑制剂）和异丙肾上腺素能够抑制瘦素分泌。细胞内游离钙浓度的提高能够抑制胰岛素刺激导致的瘦素分泌，且其抑制水平不依赖于葡萄糖代谢。另外，褪黑激素也被证明能够降低瘦素的生成。 瘦素受体已证实6种亚型。其中以ob-Rb为主的长型受体主要存在下丘脑神经元，以ob-Ra为主要的短型受体多分布于脂肪、心肺等外周组织。瘦素受体的分布不同决定瘦素作用的多样性，但其主要作用是调节机体脂肪的稳定。Ob-Rb是主要的功能受体，而ob-Ra受体的生物作用尚不清楚。 当外周脂肪增多时，血中瘦素水平升高，通过抑制乙酰辅酶A羧化酶来抑制脂肪的合成。并与下丘脑长型受体结合，通过多种神经内分泌的激素的作用，引起食欲下降，机体消耗增加，体重减轻。同时下丘脑发出神经冲动兴奋交感神经释放去甲肾上腺素，使大量储存的能量转变为热量，从而减少体内脂肪含量。 瘦素还作用于外周组织器官，影响机体许多生理系统和代谢通路。 瘦素的生物功能主要表现在对体脂及体质量的调控。此外，瘦素还可调节免疫应答功能、促进上皮细胞的以及新生血管的生长、促进胎儿发育、调节生殖功能等。 影响脂肪代谢调控 瘦素受体985位酪氨酸介导的信号通路在能量代谢平衡中的调控功能 图册瘦素在调节体重、脂类代谢以及脂肪组织的编程性细胞死亡和微血管构成上起着关键作用。瘦素可通过特殊方式经血脑屏障进入脑脊液，与下丘脑中瘦素受体结合，影响神经肽Y NPY的合成和释放，通过神经肽Y的减少抑制摄食并降低产热。电生理学方法也证明，瘦素可抑制大鼠下丘脑弓状核神经元，影响NPY的信号转导，引起食欲减退和体重下降。 瘦素还可以增加下丘脑促黑激素（MSH）的分泌，而MSH具有明显的食欲抑制作用。进一步研究发现不同部位注射瘦素对动物的采食量和体重影响不同，并有剂量和时间效应。另外，瘦素可作为脂肪一胰岛轴的一部分，参与胰岛素分泌及其敏感性的调节并发挥抑制作用；而胰岛素能刺激瘦素释放，它们之间形成一个双向反馈环。 影响动物的生殖发育除了在采食调控和能量消耗上的重要作用，瘦素在生殖和发育方面也起着重要的作用。 瘦素在生殖和发育的信号传递中起重要作用，它可作用于下丘脑—垂体—性腺这一生殖轴的各个层次。瘦素通过位于下丘脑的长型受体调节性行为和促性腺激素释放激素（GnRH）释放。经脑室注入瘦素可减少卵泡刺激素（PSH）催乳素（PRL）促黄体激素（LH）分泌。此外，瘦素能启动雌性小鼠的青春期发育和性成熟。研究表明，瘦素可调节胚胎植入前的发育及宫腔的准备并对早期胚胎发育、着床过程和维持姓娠有重要作用。也是维持正常发情周期的必需因子。 影响系统免疫瘦素具有影响水盐代谢、致使饮水增加、尿液稀释、肾脏排钾减少、增加机体免疫应答能力的作用。 在外伤性的损伤中，可检测到瘦素的显著升高。体内及体外的实验也证实，机体在炎症状态下瘦素浓度增高，激活并趋化中性粒细胞，刺激单核—巨噬系统、促进淋巴细胞的增殖、诱导外周血白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-等炎性因子的表达，参与炎性反应。在胰腺炎的动物实验中发现，外源性瘦素保护了动物胰腺，其可能与活化了一氧化氮氧化途径有关。另外瘦素还具有抑制前炎性细胞因子，降低白细胞的渗透及促进组织修复的作用。 人类临床医学研究还发现瘦素与乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌等相关。在体外培育的人类乳腺癌细胞中，瘦素通过与受体结合引起信号转导因子和转录活化子、细胞外信号调节激酶及激活蛋白1介导的磷酸化，并证实瘦素诱导了丝裂原活化蛋白激酶依赖的细胞增殖途径。同时，瘦素还促进雌激素的合成及雌激素受体的增加从面调节了乳腺癌细胞的生长、分化、增殖。因此，瘦素还拮抗了乳腺癌治疗中抗雌激素的药物的作用。 影响骨代谢目前（2012年）尚未发现成骨细胞上有瘦素受体的表达。经脑室注入瘦素可抑制骨形成，可能是通过中枢途径增强成骨细胞功能，影响骨重建，对破骨细胞分化功能无明显影响。绝经后肥胖妇女发生骨质疏松的危险性下降（A Sahu 2000,ob/bo小鼠、db/db小鼠呈肥胖伴骨密度增强），据此推测瘦素在骨代谢中发挥作用。 瘦素可通过中枢神经系统影响骨代谢。诸多研究表明，瘦素在中枢神经系统是一个骨形成的抑制因子。Thanas等研究显示，瘦素能够提高成骨细胞分化产物，这种作用呈剂量和时间依赖性，可使成骨细胞基质矿化水平增加59％。表明瘦素能够促进成骨细胞的分化，由于瘦素信号缺失导致成了骨形成增加，其证据是先天缺乏脂肪的转基因小鼠由于没有脂肪而瘦素水平极低，但尽管其体重减轻，却表现出高骨量。 其他功能近年来研究发现，瘦素还与肝脏纤维化、上皮细胞的增殖、新生血管的生长、造血、胎儿发育等生理过程密切相关。另有研究表明瘦素mRNA在胎儿皮下组织的表达和胎儿脂肪组织发育有关。盘有瘦素分泌，胎儿皮下脂肪组织内有瘦素及其长链瘦素受体存在，进一步研究发现瘦素在胎儿脂肪组织的发育过程中有自分泌和旁分泌调节作用。 在畜牧业上，可以利用瘦素水平调控动物采食，从而控制动物脂肪含量，提高动物产品的适口性及营养价植。通过遗传育种手段，培育瘦型或肥胖型动物模型，以用于动物和人类肥胖的深入研究。另外，通过控制动物内瘦素水平增强动物免疫力，提高动物生产性能；研发瘦素产品，提高动物生产性能并应用于相关的动物疾病治疗。 2012年10月，美国哈佛医学院的研究人员发现，果蝇能够大量炮制一种名为瘦素的激素，这一发现是研究者对缺乏一种名为Upd2的营养感知蛋白质的果蝇进行研究时所获得的。研究人员推测，Upd2是瘦素的“功能性同族体”，从而意味着果蝇中的这种蛋白质所起的作用与人体中的瘦素非常类似。由于果蝇在实验室中相对容易研究，因此这一发现有望揭开关于这种激素的更多秘密。[2] |
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