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近期，生物315网站发表了PD-1系列文章，后期还会继续发表。但有的媒体朋友转载时并未注明来源！在此，生物315申明，欢迎转载，但请尊重原创者，请务必注明来源并附原文链接！！ 最近有患者在使用低浓度IL-2和??PD-1??抗体连用，希望能够借助IL-2促进T细胞分化增殖来提高?PD-1??的效果，但是结果真的会是这样的吗？低浓度的IL-2和高浓度的IL-2会有什么不同的作用吗？我们生物315总结了部分数据，并请教了一些医生，供大家参考。 先科普几个时间： 1992年，高浓度IL-2被FDA批准用于肾细胞癌治疗（RCC）； 1998年，高浓度IL-2被FDA批准用于治疗转移的黑色素瘤； 2011年，CTLA-4被FDA批准用于治疗治疗转移的黑色素瘤； 2014年，PD-1抗体被FDA批准用于治疗CTLA-4耐受的晚期黑色素瘤 高浓度IL-2治疗黑色素瘤 1990年，一项针对转移的黑色素瘤的二期临床试验公布了临床数据：47位患者，使用高浓度的IL-2静脉治疗，10万单位/kg，四个小时注射一次，连续5天，然后隔一周，再注射五天。最后评估了46位患者的效果：10位ORR，CR两位，PR 8位。这种疗法的副作用很大，3名患者发生了心肌梗死，一位去世。有意思的是这个临床试验还同时比较了当时的LAK细胞和IL-2连用的效果，发现连用几乎不比IL-2单用效果好。后来经过一些临床试验，高浓度IL-2能够引起大概15%-20%的ORR，最后有6%的患者会出现长时间的抑制肿瘤情况。根据这些数据，1998年FDA批准高浓度的IL-2用于治疗转移的黑色素瘤。但是，高浓度的IL-2会引起非常强烈的副作用，患者必须住院监护，可能引起低血压，呼吸功能不全和神经毒性。 高浓度IL-2和gp-100连用治疗黑色素瘤 2011年，一项评估IL2和gp100疫苗连用的三期临床试验公布了数据：招募185名患者（排除脑转），A组患者接受高浓度IL2（72万单位/kg），B组患者接受gp100之后，再接受IL2治疗。结果显示，疫苗联合IL2的B组比只用IL2的A组效果好很多：ORR是16% vs. 6%；OS是17.8月VS 11.1月。遗憾的OS的数据最后没有达到统计学的差异，p=0.06。 高浓度IL-2和CTLA-4抗体连用治疗黑色素瘤 2012年，《Clinicalcancer research》公布了一项涉及三个临床试验的数据，跟踪患者最长到将近8年。第一个临床招募56个人，患者接受CTLA-4抗体和gp-100疫苗；第二个临床招募36个人，患者接受CTLA-4和高浓度的IL-2治疗（720,000 IU/kg）；第三个临床接受CTLA-4剂量爬坡试验，3mg/kg-5mg/kg-9mg/kg，同时随机接受gp-100疫苗。
这是将近9年的存活曲线，可以明显看到高浓度IL-2联合CTLA-4抗体在三年之后比gp100疫苗联合CTLA-4好多了，三年生存率有25%左右。 再看一个2010年CTLA-4的三期临床发布的数据：
单用CTLA-4的三年生存率大概是20%，CTLA-4加gp100感觉比单用还差一点。 这个数据和上面的CTLA-4连用IL-2的相比，IL-2好像贡献了5%的三年生存率。不过，也不能严格按照这个来说，不同的临床标准不一样，供参考。 高浓度的IL-2 VS 低浓度的IL-2 早期的临床试验都在在做高浓度的IL-2对癌症患者的作用，有部分效果但是副作用很大。既然高浓度的IL-2有这么多的副作用，降低浓度是不是可以减少副作用呢？ 2003年JCO公布一项针对肾癌的临床试验，比较高浓度和低浓度的IL-2（720,000 U/kg VS 72000U/kg）的作用，结果显示，高浓度的IL-2效果更好一点，ORR，21% VS 13%，但是跟低浓度相比没有显著差异。低浓度的副作用更小。
另外，这个临床试验还比较了对高浓度和低浓度IL-2效果的患者的长期的生存率情况，明显的看到高浓度的患者几乎治愈了，三年生存率看低浓度的还是存在复发的风险。 低浓度的IL-2除了效果不好，还有没有别的问题呢？ 低浓度的IL-2治疗和Treg的关系 今年5月15号的《Nature Reviews Immunology》总结了一下低浓度IL-2治疗和Treg的关系，也引出了我们的担心。Treg细胞也是会存在肿瘤微环境中的，它的功能是抑制肿瘤特异的T细胞的功能，也就是说的他的存在有利于肿瘤的生长，如果低浓度的IL-2能促进进Treg的增殖，是否意味着这种治疗对患者是不利的呢？ 以前的文章显示，IL-2 敲除的小鼠会100%发展成自身免疫病，而不是免疫缺陷；IL-2 受体敲除的小鼠也会有同样的表型。IL-2 受体包括三个组分：CD25，CD122，CD132。这三个组分都存在的时候IL-2和IL-2 receptor的亲和力非常高；当缺少CD25的时候，另外两个组分也可以以低亲和力跟IL-2结合传递信号。Treg细胞是组成性表达CD25，而Teff细胞在刺激之后才会瞬时表达CD25产生高亲和力的IL-2 受体，这也为Treg细胞对IL-2更敏感奠定了基础。另外，临床试验的结果也支持低浓度的IL-2会诱导Treg细胞的增殖，但是对Teff和NK没有影响或者很弱的影响，如下图，是在利用低浓度的IL-2（0.33 MIU/day-3MIU/day）治疗1型糖尿病患者的临床数据：体外实验中，Treg对IL-2的感应阈值比Teff底10-20倍；体内的试验中，连续五天使用低浓度的IL-2会使reg细胞增加一倍，而Teff细胞不受影响。
一项针对NSCLC患者的三期临床比较了化疗联合低浓度的IL-2（3,000,000 IU/die）跟化疗相比能否让患者，获益，结论是联合了IL-2除了副作用增加之外，OS和PFS均为让患者获益。
这是我们担心的地方：目前国内的患者使用的IL-2的浓度大概是20-50万单位/天，肯定是属于低浓度的范围。我们使用IL-2的目的是希望它能帮助T细胞杀肿瘤，但是，这些数据显示这些注射的IL-2有更高的概率会促进Treg细胞的激活和增殖，因为Treg细胞对IL-2更敏感，浓度越低理论上它和T细胞竞争IL-2的优势就越明显。Treg的增殖对肿瘤患者肯定是不利的，因为它会通过多种途径抑制免疫系统的功能，反而帮助了肿瘤的生长，这样联合PD-1的效果确实不好评估。另外，有研究表明低浓度的IL-2能促进NK细胞的增殖，这对癌症患者应该是有利的；但是，这种增加能否逆转Treg增殖带来的抑制，不得而知。 另外，我们请教了从事肿瘤生物治疗的医生，观点是IL-2诱导treg从而抑制免疫。我们的一位医生朋友也不建议患者自己使用IL-2。有患者帮我们请教了中山肿瘤医院的医生，他的观点是低剂量的IL-2会诱导免疫抑制，有观察发现IL-2在300万单位以下都是免疫抑制。在什么剂量促进免疫应答无数据。在肾癌，IL-2低于900万单位都无效。非常感谢这位患者和这些医生。 以上说的是基于数据的一些假设，没有最直接的在癌症患者身上做的实验数据，关于IL-2对癌症治疗的研究FDA批准的就是高浓度的，低浓度的临床也有，但是不多。 之前，有传言说有PD-1联合IL-2的患者有很好的效果，一位患者使用三天腹水消失；一位患者使用一天膀胱肿瘤消失。腹水消失的患者我们不知道，膀胱瘤消失的患者我们了解，效果非常有争议，完全不是一天之后就消失这回事。 这些信息仅供患者参考。 参考文献 1. Parkinson DR, Abrams JS, Wiernik PH et al. Interleukin-2therapy in patients with metastatic malignant melanoma: a phase II study. J Clin Oncol1990;8:1650–1656. 2. Schwartzentruber DJ et al. A phase III multi-institutionalrandomizedstudy of immunization with the gp100: 209 –217(210M) peptide followed byhigh-dose IL-2 compared with high-dose IL-2 alone in patients with metastaticmelanoma. J Clin Oncol 2009;27(18suppl):Abstract CRA9011 3. Prieto PA, Yang JC, Sherry RM, et al. CTLA-4 blockade withipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. ClinCancer Res. 2012;18(7):2039–2047. 4. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, etal. Improved survival with ipilimumab in patients withmetastatic melanoma. N Engl J Med2010;363:711–23 5.Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, Topalian SL, Schwartzentruber DJ, Hwu P,etal. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients withmetastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3127–32 6. Klatzmann D, Abbas AK.The promise of low-dose interleukin-2 therapy for autoimmune and inflammatory diseases NatRev Immunol. 2015 May;15(5):283-94. 7.Ridolfi L, Bertetto O, Santo A, Naglieri E, Lopez M, et al. (2011) Chemotherapywith or without low-dose interleukin-2 in advanced non-small-celllung cancer: results from a phase III randomized multicentric trial. Int JOncol 39: 1011–1017. |
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