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邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。 在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。 胃癌是全球第5位常见的恶性肿瘤，其发病率在各类肿瘤中位列第 2 位，而胃癌死亡率高居第3位。目前，胃癌的治疗方式主要有外科手术 治疗、内镜治疗、化学治疗、基因治疗、综合治疗 ，但是由于我国早期胃癌筛查的重视度仍然不够，很多胃癌患者在初次就诊时就已处于中晚期，其疗效有限。目前研究如火如荼的肿瘤免疫治疗为晚期胃癌患者的治疗提供了新的思路。肿瘤免疫治疗旨在通过解除免疫抑制、诱导激活免疫细胞以及促进免疫细胞的功能，从而促进免疫系统对肿瘤的杀伤作用。目前的肿瘤免疫治疗主要分为免疫监测点抑制剂、细胞因子、共刺激 体激动剂、嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR- T）、肿瘤疫苗 5 大类，其具体作用机制及代表性药物。目前研究较多的高质量程序性死亡受体蛋白-1（programmed death receptor protein 1，PD- 1）及其配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂相关临床取得了阶段性的成功，但也暴露出来诸多问题。 1、 PD-1/PD-L1抑制剂作用机制及临床研究 免疫监测点分子 PD-L1 分布在癌细胞表面，通 过与 T 细胞表面上的 PD-1 结合，抑制 T 细胞的免疫活性，帮助肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击。利用 PD-1 或 PD-L1 单克隆抗体，可阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，从而激活 T 细胞、杀灭肿瘤细胞。免疫监测点抑制剂是截至目前免疫治疗中研究的热点，其主要包括 PD-1/PD-L1 抑制剂、细胞毒性 T 淋 巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抑制剂。目前临床研 较多的 PD - 1/PD - L1 抑制剂有派姆单抗 （pembrolizumab）、纳武单抗（nivolumab），研究较 多的 CTLA-4 抑制剂有 ipilimumab。 派姆单抗已被美国 FDA 批准用于 PD-L1 阳性即联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥1 分的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部 腺癌的三线治疗。2015 年发布的一项国际多中心 临床研究 KEYNOTE-012中，PD-L1 阳性的晚期胃癌患者接受派姆单抗治疗直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应事件，在最终纳入治疗组的 39 例晚期胃癌患者中，32 例患者在使用免疫治疗后至少有 1 次评估过肿瘤大小，其中 17 例（53%）发生了肿瘤退缩；36 例可评估疗效的患者中，8 例 （22%）确认获得影像学部分缓解，4 例（11%）患者直到报告结果时未发生进展；该研究的中位反应时间为 40 周，亚洲和非亚洲地区的结果一致。该 研究证明了免疫抑制剂疗法可以应用于胃癌患者的治疗，从而叩开了免疫抑制剂在胃癌研究中的大门。 纳武单抗在韩国等国家被批准可以应用于晚期胃或胃食管连接部肿瘤的三线治疗，此是基于 ATTRACTION-2 研究的阳性结果，其研究结果显示，亚洲地区既往接受过二线及二线以上治疗的胃或胃食管交界处肿瘤患者中，接受纳武单抗治疗组相比安慰剂组的总生存期显著延长，1 年以上患者 生存率分别为 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.000 1）。此阳性研究结果无疑为胃癌免疫治疗提供了强有力的依据。 2020.03 纳武单抗，已正式获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，成为中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物。 2、目前存在的关键问题 目前免疫抑制剂治疗主要存在以下几大关键问题亟待解决。首先，如何筛选最佳受益人群。目前文献中报道的免疫抑制剂治疗人群筛选指标 主要有 PD-1/L1 表达水平、微卫星不稳定性水平 、肿瘤突变负荷、1 型人白细胞抗原等，但尚 无精准的筛选标准。其次，如何增加实体瘤免疫细胞，尤其是 T 淋巴细胞的丰度，从而提高免疫抑制剂的疗效。实体瘤内抗肿瘤免疫细胞丰度较低是免疫治疗应用受限的重要原因。尽管纳米包裹药物传输技术在部分实体瘤治疗中显示出了更小的毒性和更好的有效性，但其效果并不理想，仍需更深入的研究。最后，如何预测及防治肿瘤免疫治疗产生的不良反应。肿瘤免疫治疗副反应主要有乏力、皮肤溃疡、免疫性皮炎、免疫性结肠炎、免疫性肝炎、免疫性甲状腺炎、免疫性肾炎等。新近报道的肿瘤超进展也是免疫治疗的重要不良反应之一。 3、展望——未来可期 令人欣喜的是，免疫抑制剂基础研究取得了突 破性进展，如联合 PD-1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂 治疗，同时阻断参与免疫系统调节的蛋白质（肿瘤 坏死因子），从而可将联合免疫疗法的疗效和毒性 分离开来，该研究在动物实验中已经取得了较好的结果。通过敲除调节性 T 细胞（Treg 细胞）中 CARMA1 基因（一种可调节免疫活性的免疫细胞蛋 白簇中的关键蛋白编码基因），重新编程 Treg 细胞可解除 Treg 细胞所致的免疫抑制，促进细胞毒性 CD8 T 细胞、NK 细胞的浸润，进一步用 PD-1 抗体 可使荷瘤小鼠肿瘤完全消失 ，这让我们有理由相信，随着研究的不断深入，免疫监测点抑制剂治疗必将在晚期胃癌治疗中发挥重要作用。 |
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