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转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 2018年 6月15日，欧狄沃（纳武利尤单抗注射液，O药）获中国国家药品监督管理局正式批准，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 仅仅70多天后，也就是上个月28日，欧狄沃正式登陆中国市场，成为国内首个上市的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，同时是目前唯一用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，开启了国内免疫肿瘤治疗时代。我国肿瘤患者终于能够享受世界医学进步的最新成果。 欧狄沃于2014年7月4日在日本获批，是全球首个获得监管机构批准的PD-1抑制剂。2015年3月，欧狄沃在美国获批用于肺癌治疗，成为全球首个获批非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的PD-1抑制剂。 数据显示，肺癌的发病率和死亡率一直高居所有癌症之首，是中国公共卫生领域刻不容缓的议题。由于肺癌早期症状较为隐匿，大多数患者在确诊时已为晚期。近年来，尽管肺癌在治疗手段上不断推陈出新，但对于晚期无驱动基因突变的患者而言，目前的治疗仍以化疗为主，总体预后较差，改善治疗现状、获得长期生存是晚期肺癌患者最迫切的需求。 免疫疗法的出现，为这群患者带来了希望的曙光。 作为一种创新的癌症治疗方案，免疫疗法展示出令人振奋的临床试验结果，显著延长患者生存时间及生存质量。与传统的治疗方式不同，免疫肿瘤治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤，在一些瘤种治疗上已显示出长期生存获益的特点，且安全性及耐受性良好，在国际上已成为肿瘤治疗的主要手段之一。免疫检查点抑制剂则是目前肿瘤免疫治疗的主要研究方向，其中，最热门的就属PD-1/PD-L1抑制剂。 PD-1全名是程序性死亡分子1，英文名叫programmeddeath-1(PD-1),是近年来发现的一种负性共刺激分子。PD-L1是PD-1的配体，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。 这就像是超级保镖T细胞被攻陷：肿瘤细胞很聪明，知道只要拿下保镖就可以大闹天宫，可以通过对免疫系统超级保镖T细胞的回应将T细胞免疫应答关闭从而逃避人体免疫系统。配体PD-L1可以在各种肿瘤组织中表达，在功能上来说，PD-L1可以交联PD-1受体，就能将T细胞五花大绑，抑制T细胞的活化或诱导T细胞凋亡，T细胞作为身体的超级保镖已经被俘虏，肿瘤细胞进入身体犹入无人之境，开始烧杀抢掠等大逆不道的行径。 双方打得难分难舍 然而，科学家们已经发现了如何阻止肿瘤坏蛋对超级保镖T细胞五花大绑，让超级保镖T细胞继续攻击肿瘤坏蛋。超级保镖T细胞获救，继续发挥保卫作用：科学家应用PD-1及PD-L1阻断性抗体，令肿瘤坏蛋对T细胞松绑，超级保镖T细胞获救，于是拿起武器对肿瘤坏蛋进行反击， 因此T细胞免疫应答增强，人体这个“大国”便能“国泰民安”。可见，通过拮抗PD-1/PD-L1通路可作为治疗肿瘤的一种方法。 T细胞掏出了一把武器，赢了~ 此外，由于大部分恶性肿瘤都需要抑制人体的免疫系统才能实现生长、侵犯甚至转移到其他器官的过程，所以都绕不开PD-1/PD-L1这条通路。这就使PD-1抑制剂拥有治疗多种类型肿瘤的潜力，成为了广谱的抗癌药。这也是为什么纳武利尤单抗注射液的适应症横跨肺癌（非小细胞肺癌、小细胞肺癌）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9大瘤种，这在以前是难以想象的。 欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）在中国大陆的获批是基于一项名为CheckMate-078 的关键、随机III期临床研究。这是第一个在中国启动的PD-1抑制剂的临床研究，90%为中国患者，其主要终点为总生存期（OS）。该临床试验首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗。 该试验结果表明： · 使用纳武利尤单抗注射液的患者生存获益显著，与化疗相比，纳武利尤单抗注射液可降低死亡风险32%； · 无论PD-L1表达与否，所有鳞癌以及非鳞癌患者均能生存获益；纳武利尤单抗注射液的客观缓解率（17%）是多西他赛组（4%）的四倍； · 有效性及安全性与国际大型多中心III期临床研究（CheckMate-017/057）结果一致，东西方人群无显著差异； · 在鳞癌和非鳞癌患者中，纳武利尤单抗注射液都能大幅降低HR（风险比），鳞癌患者的获益更加明显。 除了有亮眼的临床研究数据外，在非小细胞肺癌方面，纳武利尤单抗注射液也是迄今为止，唯一公开发布过最长五年随访生存数据的PD-1抑制剂。研究结果表明，纳武利尤单抗注射液治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者5年生存率达16%（CA209-003），而过往晚期NSCLC 患者5年生存率不足5%。 放眼全球，欧狄沃已在超过65个国家及地区获批，包括日本（2014.7）、美国（2014.12）、欧盟（2015.6）、中国（2018.6），是目前全球范围内，获批适应症对多的PD-1抑制剂。 而在中国人群高发的肝癌及胃癌，纳武利尤单抗注射液也交出了令人满意的答卷。 在肝癌领域，由于大多数肝癌患者诊断时已至晚期，不适合进行根治性手术。又或由于潜在的肝损伤和肝硬化，以及肿瘤对当前化疗制剂不敏感，致使术后短期预后效果不甚理想。 一项名为CheckMate-040的1/2期开放、多中心、单臂研究的结果显示： · 未接受过索拉非尼治疗的患者，使用纳武利尤单抗注射液的一年生存率达到73%，接受过索拉非尼的患者一年总生存率则达到60%； · 在长期获益方面，未接受过索拉非尼治疗中位OS达到28.6个月，接受过索拉非尼治疗中位OS为15.6个月，患者获益显著； · 在接受过索拉非尼治疗的患者当中，疗效评价为稳定（SD）的患者，中位总生存达到了16.7个月； · 在肿瘤缓解的患者（疗效评价为完全缓解CR和部分缓解PR）中，缓解持续时间DOR也很长，其中未接受过索拉非尼治疗的患者DOR为17个月，接受过索拉非尼治疗的患者DOR为16.6-19个月； · 安全性方面，纳武利尤单抗注射液治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似，目前未出现新的安全警示。在II期试验中，纳武利尤单抗注射液组的3-4级不良反应：未接受索拉非尼治疗的患者为29%，既往接受索拉非尼治疗的患者为18%。 据此，2017年9月，纳武利尤单抗注射液通过快速通道，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。这是首个也是目前唯一在此适应症上获美国FDA批准的免疫检查点抑制剂，为接受过系统性治疗的HCC患者提供了新的治疗选择。 而在胃癌领域，一项名为ATTRACTION-2（ONO-4538-12）的III期研究结果显示： · 与安慰剂相比，纳武利尤单抗注射液使患者死亡风险显著降低了37%。此外，12个月总生存率（OS）纳武利尤单抗注射液组为26.2%，安慰剂组为10.9%； · 在既往接受过2线或2线以上化疗的晚期胃癌或胃食管结合部癌的亚洲患者当中，纳武利尤单抗注射液单抗的客观有效率(ORR)为11%，缓解持续时间(DOR)为9.5个月； · 纳武利尤单抗注射液组12个月总生存率显著高于安慰剂组，两组总生存率分别为26.2%和10.9%;患者死亡风险显著降低了37%； · 纳武利尤单抗注射液的3-4级不良反应仅为10%； · 纳武利尤单抗注射液组因治疗相关不良事件所致的停药率仅为3%；与安慰剂组的2%相似。 也正是基于该项临床研究，在2017年9月，纳武利尤单抗注射液在日本获批用于治疗不可切除晚期或复发性胃癌。除此之外，纳武利尤单抗注射液目前还在瑞士、韩国、中国香港等国家和地区获批了胃癌适应症。 为进一步满足中国高发肿瘤患者未尽的治疗需求，百时美施贵宝目前在中国有26项已经（正在）开展的免疫肿瘤临床研究，其中大多数为III期临床研究，覆盖了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多个瘤种。 相信在不久的将来，更多的中国肿瘤患者有望接受到免疫肿瘤治疗这一国际先进手段的治疗，提升治疗效果和生存获益。 |
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