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作者：解螺旋.子非鱼 解螺旋原创 转载请注明来源：解螺旋，医生科研助手 中心法则中，由基因组所编码的基因脚本以RNA分子的形式表达于每一个细胞中，每一个RNA分子由线性的化学“碱基”串联组成。然而，中心法则里的这一细则被颠覆了！2012年，斯坦福大学和霍华德休斯医学研究所的科学家们发表在《Plos One》的一项研究首次证实在人体细胞的基因表达程序中，环形RNA分子而非线性RNA分子是一个更普遍的特征。 环形RNA到底是何方神圣？ 没有PolyA 尾巴被忽视。环状RNA是区别于传统线性RNA的一类新型RNA，大量存在于真核转录组中。它长得很拉风！具有闭合环状结构，没有PolyA “尾巴”。为什么科学家现在才跟它玩？ 因为经典的RNA检测方法只能分离具有PolyA“尾巴”结构的RNA分子，环转RNA 君因为长相异于常人而受到忽视了。 circRNAs VS linear RNAS 它们在哪儿？ 之前报导的已知环形RNA分子都是由外显子构成的，其中并不包含内含子序列，且定位在细胞质。但中国科学技术大学单革研究团队颠覆了这一定论，发现了一类新型的环状非编码RNA，发现这类环状RNA “内外兼修”，有外显子也有内含子，故起名为外显子-内含子环形RNA（EIciRNA），外显子-内含子环形EIciRNA几乎完全定位于细胞核中。 它们可没线性RNA脆弱 还是因为长得好（呈封闭环状结构），circRNA分子不受RNA外切酶影响，表达更稳定，不易降解，所以比线性RNA更为稳定。且其序列高度保守，具有一定的组织、时序和疾病特异性，这使得环状RNA在作为新型临床诊断标记物的开发应用上具有明显优势。 长得拉风又坚强，你说，然并卵！可它们是不负众望的实力派分子啊！ ciRNA可以调控其自身基因的表达 中国科学技术大学单革团队研究了外显子-内含子环形RNA的功能，发现此类非编码RNA可以自食其力，调控其自身所在的基因的表达。进一步的研究表明，外显子-内含子环形RNA是通过招募U1小RNA蛋白复合物（U1 snRNP）来促进基因转录的起始。但也有研究人员对ciRNA调控其自身所在的基因的表达其内在机制有不同的见解。 circRNA调控其自身基因的三种模型 circRNA作为内源性竞争RNA（ceRNA） 近期研究显示，一个环状RNA-CDR1as (也称为ciRS-7) ，在其序列上有超过60个保守的miR-7结合位点，因此ciRS-7像海绵那样，将miR-7吸附到身上，进而影响miR-7靶标基因活性。miR-7是哺乳类动物大脑中的VIP分子，它通过抑制某些基因的表达赋予哺乳类动物得以安身立命的智力。在斑马鱼实验中，该环状RNA的表达能够损害中脑发育，与敲除miR-7效果一致。此外，Sry 也被证实起到miR-138的海绵作用。通过高通量测序和生物信息学分析手段，研究者们在哺乳动物转录组中发现了数以千计的环状RNA，说明环状RNA很有可能就是一类新的调控型內源竞争性RNA（ceRNA）。更为重要的是，由于环状RNA的高表达和稳定特性，它在与其它的线性內源竞争性RNA共同作用过程中能够显示异常突出的ceRNA活性。 ciRS-7与miR-7的相互作用 circRNA与疾病有什么关系么？ 近来研究开始关注于circRNA可能在疾病病理方面起到重要作用。例如，环状ANRIL（cANRIL）是长链非编码RNA ANRIL的环状拼接形式，其在人类细胞中的表达与该位点上几个可能影响ANRIL拼接的SNP有关，能调节INK4/ARF的水平并增加动脉粥样硬化的风险。这项研究充分证明circRNA与疾病的发生存在关联，并能很好地作为疾病新型生物标记。 此外，更多的证据显示，circRNA在miRNA水平的微调上起着非常重要的作用，通过竞争结合miRNA来调控基因的表达。而与疾病关联miRNA的相互作用则说明circRNA能够参与疾病调节。例如，环状RNA ciRS-7在人脑组织中丰富表达，与脑特异性microRNA miR-7相互作用；而ciRS-7含有多个串联的miR-7结合位点，因此可以作为内源性的miRNA海绵，抑制miR-7活性。考虑到miR-7是各种不同癌症相关通路的重要调节因子，同时也因能直接调节a-突触核蛋白和泛素蛋白连接酶A（UBE2A）的表达而可能与帕金森和阿兹海默疾病的发生相关，所以ciRS-7也很有可能作为神经性系统疾病和癌症发生的重要调节因子。 研究工具 要研究circRNA的同志有福啦！Arraystar公司全球首推第一款商业化circRNA芯片。利用特异性剪接位点探针技术，能准确检测不同生理及病理条件下cirRNA的表达变化，帮助研究者对这种最新颖的RNA分子进行系统研究。 【参考文献】 1. Li Z, et al. Exon-intron circular RNAs regulate tranion in the nucleus[J]. Nature structural & molecular biology, 2015, 22(3): 256-264. 2. Qu S,et al. Circular RNA: A new star of noncoding RNAs[J]. Cancer letters, 2015, 365(2): 141-148. 3. Memczak S, et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatorypotency. Nature，2013， 495(7441):333-8. 4. 2. Hansen TB, et al. Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges.Nature，2013， 495(7441):384-8. |
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