第三代β受体阻滞剂卡维地洛治疗心力衰竭的新进展

第三代β受体阻滞剂卡维地洛治疗心力衰竭的新进展

 

武汉亚洲心脏病医院  主任医师  程远植

 

卡维地洛(Carvedilol)是第三代β受体阻滞剂, 具有非选择性β肾上腺素受体阻滞和选择性α1肾上腺素受体阻滞作用，还具有钙拮抗、抗氧化、抗细胞增殖及保护细胞等作用。

近年来卡维地洛的临床应用有很大进展：在治疗原发性高血压、心绞痛、心肌梗死、抗心律失常等方面均有独特且显著的疗效。尤其在心力衰竭的治疗上具有广阔的应用前景，能显著降低充血性心力衰竭病人的死亡率，这一领域已经成为人们研究的热点，受到了各国医药界的广泛关注。

在慢性心力衰竭(CHF)的发生、发展过程中,交感神经活动增强。通过激活β受体直接作用于心肌细胞, 调控其生长和凋亡。卡维地洛可阻断β受体，减缓儿茶酚胺的毒性, 阻止心功能恶化。同时, 卡维地洛还可阻断α1受体, 可引起周围血管扩张, 降低循环阻力, 减轻心脏后负荷, 有利于心衰患者血流动力学的改善。另外, 卡维地洛及其多个代谢产物都是强大的抗氧化剂, 能抑制去甲肾上腺素氧化，减少所形成的毒性物质。并能改善心脏重构的基因表达, 抑制氧自由基诱导的转录因子, 延缓心肌细胞凋亡。

近年来进行的多项大规模临床试验，发现卡维地洛不仅明显提高左心室射血分数（ＥＦ）、改善心功能, 还能改善心力衰竭患者的预后。本文重点介绍近年来卡维地洛在治疗心力衰竭的临床研究，其中具有代表性的试验是：

CAPERICORN（摩竭星）试验《卡维地洛对心肌梗死合并左心室功能不全的疗效观察》是在现代溶栓治疗基础上，观察卡维地洛能否改善急性心肌梗死伴左心室功能不全患者的预后。入选心梗后２１天内的患者１９５９例，并将其随机分为安慰剂组与卡维地洛组，剂量从6.25ｍg每日２次递增到目标剂量２５ ｍｇ每日２次，约１／３与９８％ 患者正在服用利尿剂与ACE-I。主要终点是总死亡率和心血管病住院率，次要终点包括猝死、ＣＨＦ住院率。平均随访１．３年。试验结果显示，总死亡率显著减少２３％，总死亡率和心血管病住院率复合终点减少８％，非致死性心梗再发减少４１％，猝死减少２６％，心血管病死亡率减少２５％，心血管病死亡和非致死性心梗复合终点减少３０％。在动态心电图监测分支研究中，发现卡维地洛还显著减少室上性心律失常达５２％，减少室性心律失常达６３％。CAPERICORN试验证实了卡维地洛对急性心梗伴左心室功能不全患者的疗效和安全性,其他β受体阻滞剂只能用于病情稳定的心力衰竭患者，而卡维地洛则可以和ACE-I联合治疗心肌梗死急性期左室射血分数明显减低，EF值平均为32.8%的心力衰竭患者。

美国卡维地洛研究(US Carvedilol program )是首个采用双盲、安慰剂对照的β受体阻滞剂治疗ＣＨＦ的多中心临床试验。该研究入选的１０９４例轻、中、重型ＣＨＦ患者，在常规治疗基础上随机接受卡维地洛或安慰剂治疗。因为两组主要终点有显著差异，故试验提前结束。结果显示，总死亡率减少６５％，死亡率降低在治疗后6.５个月时已经出现，治疗效果可见于不同年龄、性别、病情严重程度以及合并糖尿病的患者，并且发现疗效呈剂量依赖性，从而建立起有效的剂量推荐方案。结果还显示，患者因各种心血管病的住院率减少２７％，死亡和心血管病住院复合终点减少３８％，治疗中止率低于安慰剂组。美国卡维地洛研究具有开拓性意义，首次在较大样本临床试验中证实，β受体阻滞剂能改善ＣＨＦ患者的预后。

2000年欧洲心脏病学会公布的COPERNICUS（哥白尼）试验《卡维地洛对重度慢性心力衰竭患者生存率的影响》，该研究观察卡维地洛对重度慢性心力衰竭患者有明显的受益作用,  既往报道的大规模β受体阻滞剂试验的受益患者为轻、中度心力衰竭, 而该研究入选的是在静息或轻度活动时出现症状的心力衰竭患者。来自21个国家, 334个中心的2 289例重度心力衰竭患者参加了研究。入选标准是尽管接受了传统的抗心力衰竭治疗，包括利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）), 在静息或轻微活动的情况下有呼吸困难或乏力症状2个月以上, 左心射血分数<25%, 初始剂量3.125ｍｇ, 每日2次, 每2周调整1次剂量, 最终剂量为25ｍｇ, 每日2次。 因两组主要终点有显著差异，试验提前结束。结果显示，总死亡率显著减少３５％，治疗益处甚至在治疗后２～３周时就已出现，可见症状改善，住院和死亡率降低，治疗效果见于不同年龄、性别、种族、ＥＦ水平；各种心血管病与心力衰竭住院率分别减少２８％ 与３３％。
      CARMEN (卡门) 研究《卡维地洛和转换酶抑制剂对轻度心衰重塑的评价试验》是2004年元月公布的临床研究，直接比较卡维地洛与ACE-I依那普利对轻度ＣＨＦ患者左心室功能的影响，同时评价两者联合治疗的效果。入选病程至少２个月的轻度ＣＨＦ患者５７２例，其射血分数ＥＦ＜４０％。主要终点是比较治疗前后，左心室收缩期末容积指数(LVESVI)的平均改变。平均随访１８个月。结果显示，联合治疗比依那普利单药治疗显著减少左心室收缩期末容积指数，６个月时已经逆转左心室重构；卡维地洛组与治疗前比较，也显著逆转左心室重构，但依那普利组未见显著改变。研究未发现卡维地洛与依那普利在患者的耐受性方面有显著差异。CARMEN试验证实，单独使用卡维地洛，或者与ACE-I联合使用都能显著逆转左心室重构，即使是轻度ＣＨＦ患者接受早期联合治疗, 对于逆转左心室重构亦有显著重要意义。

瑞典研究（SWEDIC）观察卡维地洛对左心室舒张功能不全的作用。入选１１３例有心力衰竭症状但收缩功能正常的患者，令其随机、双盲接受卡维地洛与安慰剂治疗。主要终点指标是多普勒超声心动图二尖瓣血流的Ｅ／Ａ比值。患者经过６个月治疗，结果显示，反映左心室舒张功能的Ｅ／Ａ比值升高。SWEDIC研究首次证实，卡维地洛能显著改善左心室舒张功能。
      2003年7月5日在Lancet杂志上公布治疗ＣＨＦ的最大规模临床试验，彗星研究（COMET）《卡维地洛或美托洛尔欧洲试验》是直接比较两种不同β受体阻滞剂。该研究共入选ＥＦ ≤３５％的轻、中、重型ＣＨＦ患者３０２９例，在利尿剂和ACE-I治疗基础上，分别采用卡维地洛，目标剂量为２５ ｍｇ，每日２次与美托洛尔剂量为５０ ｍｇ，每日２次治疗。这两种目标剂量的选择建立在以往剂量与心率减慢关系研究的基础之上。已有的研究提示，达到等效的心脏β１受体阻滞，卡维地洛与美托洛尔的剂量比例应该是１：２。试验的主要终点是总死亡率，各种原因住院率或死亡率。结果显示，卡维地洛组总死亡率显著低于美托洛尔组１７％，心血管病死亡率降低２０％，各种原因住院或死亡联合终点减少6.3％，表明卡维地洛在减少患者死亡与延长生命方面明显优于美托洛尔。COMET研究的重要意义和贡献是：证明了不同品种和制剂的β受体阻滞剂治疗ＣＨＦ，在改善患者预后方面存在差异。卡维地洛改善预后的作用优于美托洛尔，显示不同类型的β 受体阻滞剂对心力衰竭的疗效不同。卡维地洛对心肌细胞表面的β1 和β2 两种受体均有阻滞作用, 与选择性β1 受体阻滞剂相比更能显著降低肾上腺素活性。此外, 该药阻滞血管壁α1 受体, 使血管扩张、外周阻力降低。因而，不会产生美托洛尔用药初始的心排量降低，还可改善心功能、逆转左室重构。

从理论和实践方面均证明，全面阻滞肾上腺素能受体对治疗心力衰竭具有较大优势。正如Fonarow教授于2004年5月发表文章指出，“卡维地洛这些大规模临床试验的研究成果，证明它能减少心衰患者的再次住院率并能延长患者的生存期，卡维地洛是一种非常安全、有效的治疗心衰的药物。”

 

程远植    主任医师