2009第七版NSCLC新分期系统再解析

      第13届世界肺癌大会伊始，国际肺癌研究协会（IASLC）就公布了新修订的肺癌分期系统。该系统是IASLC在完成了全球范围内大量肺癌病例的数据回顾、验证及统计学分析后，向国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）提出修改建议并被采纳的。
    恶性肿瘤TNM分期系统是进行肿瘤诊断、治疗及临床研究的“国际语言”，一个理想的TNM分期系统应能够正确地反映患者病情，准确地判断预后。自1966年UICC颁布第一版肺癌TNM分期以来，肺癌TNM分期系统共进行了五次修订。目前临床上广泛应用的是Clifton F. Mountain在1997年制定的第6版肺癌TNM分期系统。
    由于UICC第6版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料均来自于北美，多数来源于美国M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心（美国M. D. Anderson癌症中心4351例，美国国立癌症研究所肺癌研究组968例，共5319例），且多为外科治疗病例，时间跨度较长（1975~1988年），未能提供高等级的循证医学证据，因此不能全面反映全球肺癌真实情况。
    1998年，IASLC分期委员会在Peter Goldstraw领导下开始着手进行肺癌新分期系统的修订工作，至2006年，在全球范围内（北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家）收集了100 869例肺癌患者资料，其中有明确病理类型、分期、治疗及随访资料完整的新发病例81 015例（58%来自欧洲，21%来自北美，14%来自亚洲，7%来自澳大利亚），包括NSCLC 67 725例、小细胞肺癌（SCLC）13 290例。经过科学充分的统计分析后提出了新的肺癌分期系统（表1、2）。


T分期的修订
    通过对资料完整的67 725例NSCLC原发肿瘤因素对长期生存率影响的分析，将T1分为T1a（≤2 cm）、T1b（＞2 cm，≤3 cm）；将T2分为T2a（＞3 cm，≤5 cm）、T2b（＞5 cm，≤7 cm）；将＞7 cm者定义为T3。
    原发肿瘤所在肺叶内出现卫星结节预后与其他T3期肿瘤相同，非原发肿瘤所在肺叶内出现转移灶预后与其他T4期肿瘤相同，优于M1。因此，将原发肿瘤所在肺叶内发现结节定义为T3；同侧非原发肺叶内出现结节定义为T4。
N分期的修订
    明确区域淋巴结状态是肺癌分期和治疗至关重要的组成部分。40年来，世界各地的肺癌研究者根据胸内淋巴结的解剖部位将肺癌区域淋巴结进行定位，并用不同数字进行表示，从而绘制出肺癌区域淋巴结分布图来表示临床及病理淋巴结转移情况。通过精确、统一的区域淋巴结命名法，是制定肺癌TNM分期、评价治疗结果、在不同医学中心之间比较临床结果、设计和分析临床研究及对不同患者选择治疗方案的关键因素。
    历史上第一张肺癌区域淋巴结分布图是Naruke于1967年制定的，最初被应用于北美、欧洲和日本。随后美国胸科学会（ATS）将Naruke的图谱进行了修改，并对区域淋巴结解剖部位做了更为精确的描述，形成了ATS淋巴结分布图，并被广泛应用于北美地区。1996年，Mountain和Dresler将Naruke图谱和ATS图谱进行整合，制定了一个新型的肺癌区域淋巴结分布图（MD-ATS分布图），并被AJCC和UICC所采用，之后被北美和欧洲地区广泛采用。但由于日本肺癌协会的大力提倡，日本全国范围内至今仍在广泛使用Naruke淋巴结分布图。
    1998年开始，IASLC分期委员会着手建立国际肺癌数据库，到2006年在世界范围内收集了有效肺癌病例100 869例。基于国际肺癌数据库分析结果，IASLC提出了第7版肺癌TNM分期的修改意见。通过对IASLC国际肺癌数据库淋巴结分期资料的分析，发现Naruke分布图和MD-ATS分布图对肺癌区域淋巴结分类的定义存在较大差异。比较重要的差异包括Naruke分布图的第1组对应MD-ATS分布图的第1组和第2组；Naruke 分布图的第2、3、4R和4L组对应MD-ATS分布图的4R和4L组；具有重要意义的是MD-ATS分布图第7组（隆突下淋巴结）对应Naruke分布图的第7组和10组，导致部分肺癌按MD-ATS 分布图分期为N2，ⅢA期，而按Naruke 分布图分期则为N1，Ⅱ期。对区域淋巴结命名的差异导致数据分析时出现不可调和的矛盾。因此，IASLC分期委员会制定了一个修正的肺癌区域淋巴结图谱，将MD-ATS分布图和Naruke分布图进行整合，并且为每一组淋巴结规定了精确的解剖学定义。从2009年开始，IASLC分期委员会将按此标准在全世界范围内进行肺癌数据收集，其中将包括中国5个肺癌中心的肺癌数据，用于7年后第8版肺癌TNM分期标准的制定。
    与MD-ATS分布图和Naruke分布图相比较，IASLC图谱有一些显著的改变。对于所有的区域淋巴结，IASLC图谱规定了明确的解剖学界限，尤其对于第1组至第10组淋巴结，均明确规定了每一组淋巴结的上下边界以避免重叠。现在第4组和第10组淋巴结不再以胸膜返折作为分界，而是规定了明确的解剖标志，能更可靠地在影像学、内镜检查以及手术中被确定。锁骨上和胸骨上窝淋巴结之前未被明确分组以区分胸内淋巴结，IASLC 图谱将其规定为第1组。通过更明确的规定统一了MD-ATS分布图和Naruke分布图之间对第2组和第4组命名的差别。考虑到上纵隔淋巴引流更多出现在气管右侧区域并且经常跨越气管中线，IASLC 图谱规定，右侧第2、4组与左侧第2、4组的分界线为气管左侧壁，不再沿用MD-ATS分布图将气管中线作为分界标志。取消Naruke 分布图中第3组（覆盖在气管正中表面）淋巴结的定义，因为此部位的淋巴结不容易被准确地除外为第2组或第4组淋巴结，并且常常在系统性淋巴结清扫手术中与第4组淋巴结一起被整块切除。保留并进一步明确了血管前（即前纵隔）3a和气管后淋巴结3p。将隆突下淋巴结群（MD-ATS分布图定义为第7组，Naruke分布图分为第7组和第10组）定义为第7组并且规定了明确的解剖边界。同样，对于以往容易混淆的右侧第4组和第10组、左侧第5组和第10组以及双侧第10组和第11组淋巴结，规定了明确的解剖学分界。
    既往的文献中对不同区域淋巴结转移与总体生存率之间关系的分析引发了将特定几组淋巴结合并成为“淋巴结区”的概念。值得注意的是，淋巴结区的概念不适用于现在的标准命名法，主要是为了将来进行病例统计分析，并且可能对肿瘤内科和放疗科医生对于增大或融合的跨组转移淋巴结进行分析时提供帮助。
M分期的修订
    统计发现，恶性胸腔积液和对侧肺内结节患者5年生存率相同，仅为2%。
    新分期系统将恶性胸腔积液和对侧肺内转移结节定义为M1a，其他肺外远处转移定义为M1b。
结语
    新的肺癌分期系统凝聚了全球一大批专业、卓越、敬业的肺癌工作者的巨大努力，使肺癌临床分期方法变得更加科学、循证。可以使我们更精确地判断每一例肺癌患者的预后，并能更好地使我们与国际同行进行多中心临床研究和疗效比较，共享科研及临床成果。
    不过，该系统仍然是基于肺癌的解剖学特征以及患者生存观察，未能将肺癌的分子生物学特征纳入新分期系统；有些条目的规定仍欠详细，如将肺原发肿瘤侵犯大血管规定为T4，但未明确规定哪些血管属于大血管。希望再次修订肺癌分期时，能着眼于肺癌的分子生物学行为，找到判断预后和疗效的新方法；使肺癌临床分期系统更加具有可操作性，指导临床实践和临床研究。