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多囊卵巢综合征系列（1）
问：平时遇到PCOS并发不孕的病人，好多都是重量级的美女，BMI超过35kg/m2，有的甚至达到40kg/m2，化验血脂、血糖都高了，对于这样的人，如果同时LH高，能用达英降LH吗？使用克罗米芬促排卵时，为什么常使用HCG呢？
太原市妇幼保健院李艳老师回答：
多囊卵巢综合症的特点：1.异质性：不同的患者临床表现不同，很多化验辅助检查也不相同，比如70%的PCOS患者有卵巢多囊样改变，而在正常人群中也有16%一22%的人同时伴有卵巢多囊样改变，也就是说多囊卵巢综合症并不等于卵巢多囊样改变；2.不可治愈性：多囊卵巢综合症这个病是除不了根的，是终身疾病，所以不要期望用几次药就能治好，同时要把这个特点告诉病人，使病人长期配合治疗；3进展性发展的疾病：PCOS如果不去治疗，会比同龄人早10-20年患代谢性疾病，心血管疾病及子宫内膜癌等，所以需要积极治疗，而且患代谢性疾病的概率大概是同龄人的3倍左右。
多囊卵巢综合症的病因：主要和遗传、环境相关。PCOS患者有家族聚集性，为常染色体显性遗传疾病，也就是说她的母亲和姐妹有50%的可能患此病，其中母亲月经不规律、父亲早秃、父亲高血压为3大遗传独立因素，其次父亲糖尿病、母亲多毛也为相关遗传因素。环境影响：比如宫内高雄激素环境，低出生体重的孩子，地域生长环境，营养不良等都与PCOS相关。
多囊卵巢综合症的诊断标准：大家都知道我们以前沿用鹿特丹标准，三项里面选二项，1.月经不规律、月经稀发、排卵障碍；2.高雄激素表现或高雄激素血症；3.超声示卵巢多囊样改变。2011年我们国家颁布的诊断标准把月经不规律、稀发排卵、排卵障碍作为诊断的必须条件，其余两项选一项，同时需要排除排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、低促性腺激素性闭经、卵巢储备功能低下导致的月经紊乱、甲状腺功能异常等）及高雄激素疾病（如Cushing库欣综合征、卵泡膜细胞增生症、先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤等）才能诊断为多囊卵巢综合症。这些诊断标准并没有把LH升高作为诊断的条件，是因为多囊卵巢综合症的患者有三分之一的人LH并不高，如果患者肥胖，产生瘦素抵抗或严重的胰岛素抵抗时，可以影响LH的释放幅度，使其降低，从而这部分病人LH并不高。但是在日本多囊卵巢综合症诊断标准中确把LH升高作为诊断标准，所以在卵泡早期查性激素如果发现LH高，需要仔细查体及相关检查，排除PCOS。
肥胖的PCOS患者可以引起①瘦素抵抗：可直接作用于卵泡，抑制卵泡的发育；作用于垂体，减少LH的释放幅度，从而使LH降低；可以抑制雄激素向雌激素转化，从而使雄激素升高；可以导致胰岛素抵抗；②胰岛素抵抗：A：可使性激素结合蛋白降低，从而使游离的雌激素和雄激素升高；B：可使胰岛素样生长因子1结合蛋白降低，从而使游离的胰岛素样生长因子1升高，从而使雄激素增高；C：可直接作用于卵泡膜细胞，使雄激素生成增多；D：可以直接作用于垂体，使ACTH（促肾上腺皮质激素）升高，从而使肾上腺来源的雄激素增多；E：长期的胰岛素抵抗，可以导致高血压，高血脂，动脉粥样斑块形成；③子宫内膜病变：PCOS本身为排卵障碍，没有排卵就没有孕激素产生，子宫内膜长期在单一的雌激素作用下会导致子宫内膜病变。在多囊卵巢综合症患者中，由于往往伴有高雄激素及肥胖，肥胖患者脂肪细胞增多，其中芳香化酶量较多，因为雄激素在芳香化酶作用下产生雌激素，此时PCOS患者雄激素高，芳香化酶量多，则生成的雌酮增多；另外由于肥胖使性激素结合蛋白降低，从而使游离的雌激素升高，总体来说PCOS的病人雌激素相对增多，则放大了雌激素对子宫内膜的影响，从而使子宫内膜病变发生率升高，PCOS的患者子宫内膜病变是正常人的3倍。
PCOS病人想要怀孕前，需要减肥，改善生活方式；纠正代谢性疾病；如果孕前不控制这些疾病，就会导致：
1.用促排卵药效果不好，怀孕率低；
2.即使怀孕了，因为卵泡质量不好，这些代谢性疾病又会影响受精卵的发育，所以胚胎停育，稽留流产，生化妊娠发生率比较高；
3.即使孕早期未流产，但到了妊娠中晚期，妊娠期高血压、妊娠期糖尿病及胎儿畸形，胎死宫内等疾病发生率较高。
所以我们明白这些并发症，就知道为什么要给这些胖姑娘，给这些PCOS的病人，在孕前进行相应的治疗、减肥、纠正代谢性疾病后再进入怀孕，目的就是把这些风险降到最低。
另外对于克罗米芬的使用，以前调整月经周期时，大家常用克罗米芬，是为了诱导排卵，帮助性腺轴的恢复。但是现在据有关统计，克罗米芬应用大于12个月，有卵巢癌的风险，所以现在只用于有生育要求，排卵障碍的患者。如果PCOS的病人这些代谢性疾病没有纠正就应用克罗米芬，容易出现克罗米芬抵抗，加上应用克罗米芬的时间限制，综合来说，减肥同时治疗代谢性疾病，待各项指标正常后再诱导排卵，效果会更好一些。
关于避孕药的问题，世界卫生组织WHO明确指出：低剂量复方短效口服避孕药的使用分4级，一级是使用COC时无任何限制，其中要求BMI<30kg>
另外PCOS的病人在卵泡早期LH往往比较高，会影响卵泡发育，使卵泡早早的黄素化，所以常常使用避孕药降低LH（那为什么以3个月为一个疗程呢？是因为从1级卵泡到成熟卵泡发育须要3个月，所以使用避孕药调月经也是3个月，但并不是说用3个月避孕药就直接诱导排卵了，用避孕药的目的就是为了降LH，降高雄激素血症，所以3个月后需要复查LH、睾酮，如果没有很好的降低仍需要再使用）。什么时候LH、睾酮降下来了，什么时候诱导排卵治疗，这样诱导排卵效果要好一些。但是临床上也有很多大夫并不降LH直接促排卵，也可见诱导排卵成功的病历，但是很多研究表明，如果先降低LH，再促排卵，效果会更好一些。
应用克罗米芬促排卵时，在卵泡大于18mm时往往肌注hCG诱发排卵。机理是，克罗米芬占据下丘脑的雌激素受体，解除雌激素对下丘脑的负反馈，使FSH升高，从而促进卵泡发育，但由于克罗米芬的半衰期比较长，5～7天左右，停药后，卵泡继续长大，而这个时候，克罗米芬仍然占据雌激素受体，此时会影响雌激素对LH的正反馈作用（正常人月经中期当雌激素大于200pg/ml并且持续50个小时以上，就会对LH产生正反馈作用，LH达到高峰，从而就会诱发排卵，排卵后产生孕激素，形成正常月经），从而影响排卵（所以对于正常月经周期的患者LUFS的发生率为10%，而使用克罗米芬LUFS的发生率为30%），所以用HCG来促进排卵（HCG与LH分子结构非常接近，均由a亚单位和b亚单位组成，它们的a亚单位均相同，而b亚单位不同，并且它们共用相同受体，所以此时肌注HCG来促进排卵），同时也有利于黄体支持，也能够预测排卵时间（多数在注射后的32~36小时），有利于指导受孕。
至于病人减肥困难，不能持之以恒，我们要告知病人PCOS的危害，及减肥的重要性。在减肥过程中定期孕激素撤退，保护子宫内膜，防止子宫内膜病变的发生。
江苏太仓市妇幼保健院贾彤老师回答：
这个问题有几个知识点：
1.以代谢综合征为主要核心点的PCOS应该如何处理；
2.PCOS的治疗是不是一定要使用COC；
3.与产科如何衔接；
4.从个人健康的角度如何去给病人建议。
李艳已经强调了关于PCOS的重要概念，我想强调的是刚才提的四个问题：
一个是以代谢综合症为主的PCOS：
首先要明确什么是代谢综合症，它是以“三高”症状为主的临床症候群，重点危害是可导致二型糖尿病和动脉硬化型的心血管疾病。诊断标准根据我国的2013年糖尿病防治指南中的代谢综合征部分，以下5条当中符合3条即确诊：
（1）腹型肥胖：不按BMI来算，按腰围来算，腰围≥85cm即可诊断。计算方法：一是直接用尺子测量，二是问她穿的裤子是不是大于2尺4。
BMI适合评估全身性肥胖，但对脂肪和肌肉的比例分辨不清，腰围能够较好的反映腹型肥胖，但是有些女孩子个子不高，腰围正常，但体脂却较大，对于这样的女性我们用身高除以2作为参考，比如身高150cm，150÷2=75（cm），超过75也算腹型肥胖了；另外，高三酰甘油性腰围、腰围身高比值、脂质蓄积指数评估腹型肥胖的几个新指标，与肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、脂肪肝等代谢因素密切相关，高三酰甘油性腰围是指腰围≥80cm并且甘油三脂≥1.7mmol/L；腰围身高比值是指腰围和身高的比值，≥0.5为切点；女性脂质蓄积指数=（腰围cm-58）×甘油三脂mmol/L，≥37.7为切点，以上指标有助于代谢综合征的筛查，与心血管疾病、2型糖尿病等代谢疾病有良好的相关性。
（2）血糖：我们的标准是空腹血糖≥6.1mmol/L，或75g糖负荷后2小时≥7.8mmol/L，或已确诊为糖尿病。在2005年的美国国家胆固醇教育纲要成人教育组第3次报告和国际糖尿病联盟曾以空腹血糖≥5.6mmo/L为标准，而未纳入糖后2h。如果有糖尿病的高危因素一定做糖筛查：
18岁以上的成年人发生糖尿病的高危因素为以下12条的中任1条：年龄≥40岁；有糖调节受损史；超重、肥胖、中心型肥胖；静坐生活方式；一级亲属中有2型糖尿病家庭史；有巨大儿的生产史和妊娠糖尿病史的妇女；高血压或正在接受降压治疗；血脂异常或正在接受调脂治疗；动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者；有一过性类固醇糖尿病病史者；PCOS患者；长期接受抗精神病药物和（或）抗抑郁药物治疗的患者。
18岁以下的儿童和青少年高危人群是指超重或肥胖合并了以下3条的任1个：一级或二级亲属中有2型糖尿病家族史；存在与胰岛素抵抗相关的临床状态（黑棘皮病、高血压、血脂异常、PCOS）；母亲怀孕时有糖尿病史或被诊断为妊娠糖尿病。
（3）血压：收缩压>130mmHg，或（和）舒张压>85mmHg，这里指的是在医院测得的数值，为高血压的临床值，如果在家庭自行测量的，此值可初步定为高血压，因在家中测量时没有过多的环境因素，患者也不会那么紧张，没有白大褂效应，界值会定得低一些；
（4）空腹甘油三脂（TG）≥1.7mmol/L，而不是胆固醇高。这有点像我们的总睾酮，总睾酮升高，不一定就是高雄激素血症，胆固醇一过性升高，也不一定就是高脂血症，甘油三脂是比较确切的指标；
（5）空腹高密度脂蛋白（HDL）<1.04mmol>。
除TG和HDL-C的绝对值外，对于PCOS患者，武红琴等认为发生MS最好的预测指标是高密度脂蛋白胆固醇<1.29mmol>
第二个问题，PCOS的病人一定要用避孕药吗？
结合第一个问题就可以明白了，不一定适用，避孕药应用于代谢综合症或高胰岛素血症的病人，会加重代谢方面的问题，而改善生活方式是一切治疗的基础，适当地应用二甲双胍片。
对于无生育要求的可以用COC，还是定期孕激素撤血就可以？我们用达英、妈富隆是为了缓解雄激素效应，如雄激素产生的痤疮和多毛，另外它还有降LH的作用。BMI≥30的肥胖者，应用COC有禁忌，且LH也不高，此时用避孕药就要慎重。（部分原因说明在多囊卵巢综合征诊治及LH升高机制）
排卵障碍是PCOS主要问题，所以我们用诱导排卵方法解决它导致的不孕，以往的促排方案中即使LH很高，直接诱导排卵怀孕成功的案例也不少，随着对生殖机理的不断认识，如果不用GnRH拮抗剂进行控制性超促排卵，应用COC将生殖激素调节至一般水平再进行诱导排卵比较好，一是卵母细胞质量更好，二是让卵泡同步化，提高成功率。PCOS的病人有很多小卵泡，这些小卵泡占据着资源、空间，谁也长不大，COC可以干掉这些小卵泡，让一些能够被募集的有潜力的卵泡处于同一起跑线，这时再促排就易成功，并且容易控制诱导排卵的周期，促排前即使不用COC，用雌孕激素联合，也是可以的。
第三个是后续的产科问题：
PCOS的病人怀孕后，有我们许多熟知的产科不良问题需要关注，比如孕期和产后体重控制不良、妊娠期高血压疾病、早期自然流产，胎膜早破、巨大儿、新生儿先天性异常等等。PCOS和GDM是相互影响的，PCOS是GDM的高危因素，而GDM可能会是在分娩后发生PCOS的诱因之一。有胰岛素抵抗、孕前性激素结合球蛋白降低或低脂联素水平的PCOS患者，患GDM的风险更高，SHBG每增加1nmol/L，GMD的发生率就降低7%。
第四个问题是健康管理：
多囊卵巢综合征是终身疾病，除了生殖内分泌方面，与高胰岛素血症或胰岛素抵抗引发的代谢问题是更重要的环节，以超重和肥胖为典型，我们要为患者引入长期的健康管理理念，而健康是一个三维立体结构，它是身体健康、心理健康和社会关系的良好，我们可以遵行生活方式-身心调节-营养家庭和群体气氛的模式。
PCOS的病人心理意志薄弱，不易坚持诊疗，食欲很难控制，并且社会关系比较紧张，尤其受孕困难时，生活质量相对下降，加上身体形态发生不良的改变，单纯使用药物就难以奏效，而这些变化又反过来使内分泌变得更糟，所以应加强患者的认知行为治疗，包括自我管理、控制进餐和强化认知等。我们要给患者提供持久战和坚持就是必胜的信念，要告诉病人，生育的问题很好解决，但自己身体状态的改变，并且持继地保持下去是更重要的。身体状态好了，才能健康的生活，更能为有良好的生育过程打下基础，如果保持不好，未来出现代谢类并发症的问题会更影响生活，而且子代也因此会受累，不能只活在当下，要多为未来考虑。
减重瘦身的苦恼莫过于反弹，这可能与自体的基因或者某些因子有关，生来之时即已决定了体重的基点，当体重低于此基点时，人体即启动相应功能，使体重回归，这即是所谓的设置点理论（set point），侏罗纪公园中有句台词叫Life finds a way，翻译为中文就是生命总会找到出路，所以我们要给患者信心，为病人设定可行的目标，体重管理的远期目标，可以先简单计算理想的标准体重，或以根据BMI或身高，按身高计算，应有减去100、105和110的不同，一是为了方便计算，二是可以使患者在执行心理较为舒服，比如身高163cm，163-110=53kg，为标准体重，但是对于体重已达70~80kg的左右的病人，听到53kg是她的标准，就会感觉减重像天方夜谭，失落感较大，按BMI只有20.0（53/1.632），也确实较难达到，所以，我们告诉她，允许她上涨25%，就是约为67kg，BMI在25左右，期望她能最终能到这个水平，有点像讨价还价，但患者会觉得欣慰些，相对容易达到；近期目标在3～6个月内减掉5%~10%，比如，原体重为80kg，在6个月内至少减掉4kg，最好减掉8kg。
饮食上面有个不正确的观察，觉得不吃肉，只吃水煮青菜即是减肥，其实这种方法很容易导致营养失衡，看似近期有效果，反弹会非常快，而饥饿和超低能量的饮食若使用不当，对身体有一定损伤，一般应强调高蛋白低能量饮食，主要是碳水化合物的控制，尽量在专业医师的指导下进行。运动处方，一般要求她耐力训练+阻力训练和灵活性要结合，每周至少3次约40分钟的有氧运动，找一个专门作体育或健身的机构或老师给予指导，每种进行2~3组练习，强调要用多种方法，每种方法能减1斤，10个方法就是10斤，3个月减16斤还是可以的。如果以上方法不能改善胰岛素抵抗的状态，可以酌情给予二甲双胍片，2000mg/天。  中国妇产科网征稿启事 |
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