甲状腺结节做啥检查又如何处理？NEJM 流程图清楚道明

通过触诊，甲状腺结节的检出率为 4%-7%（其中 8%-16% 结节为恶性），借助超声的检出率可达 19%-67%。对于甲状腺结节，尤其是单发结节，区别结节的良恶性有重要意义。

一名 40 岁女性在体检时发现甲状腺右叶单发结节，触诊结节大小 2.0 cm×2.0 cm。无童年期放射线接触史，无家族甲状腺疾病史。无易怒、消瘦、心悸、乏力、颈部不适等症状。超声检查证实甲状腺右叶单发结节，2.0 cm×2.0 cm×2.5 cm（体积 5.23 cm³），无甲状腺癌超声特点，颈部淋巴结无异常。

如果临床工作中遇到这个病例，你会怎么处置？以下是 Burman 医生和 Wartofsky 医生总结的甲状腺结节处置方法。文章发表在 2015 年 12 月的 NEJM 上。

病史与检查

相关病史	相关检查
1. 一级亲属中患有乳头状甲状腺癌。	1. 可疑临床症状：①声音嘶哑：可能由于肿瘤侵犯喉返神经引起。②呼吸困难或颈部压迫症状提示恶性结节，但这些症状也可发生在良性结节病例。
2. 童年期头颈部放射线接触史。	体征：①触诊结节坚硬、不规则、固定提示恶性，质地较软、光滑、可活动的结节提示良性。②多数良性结节生长缓慢，大小相对稳定。结节生长迅速提示恶性，但也可见于良性结节或囊肿内出血。③结节同侧邻近颈淋巴结肿大（尤其锁骨上和下颌下淋巴结），提示甲状腺癌局部转移。
3. 既往组织学或细胞学确诊甲状腺癌。	3. 化验：①常规检测血清 TSH。②如果 TSH 水平正常不推荐检测抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体。③血清甲状腺球蛋白水平无法评价结节良恶性。④血清降钙素＞50-100pg/mL。血清降钙素有助于早期诊断甲状腺髓样癌，但美国甲状腺协会（ATA）指南中并未推荐。
4. 个人史或家族史：①多发性内分泌腺瘤 2 型。②家族性甲状腺髓样癌。③甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌以及皮肤、舌、粘膜错构瘤、巨颅症提示 Cowden 综合征。④遗传性非髓性甲状腺癌综合征，如家族性腺瘤性息肉病、Werner 综合征、Carney 综合征 1 型或 Gardner 综合征。	4. 可疑影像学征象：①所有患者进行甲状腺超声检查，评估结节数量、大小、结节特点和颈部淋巴结。超声可疑征象包括：低回声、边界模糊、纵径大于横径、微小钙化、淋巴结转移（图一）。②如血清 TSH 降低，行 123I 或 99mTc 放射性核素扫描，判断结节有无自主功能。③甲状腺局部摄取 18FDG。
5. 居住在核反应堆事故附近。	5. 甲状腺细针穿刺（FNA）及细胞学检查。
6. 男性。	6. 分子学分析。

甲状腺细针穿刺（FNA）及细胞学检查是判断甲状腺结节性质及是否手术最敏感、价廉的方法。ATA 推荐甲状腺结节行 FNA 的适应证（见表 1）。对标本进行细胞病理学检查，根据 Bethesda 分类系统将结果分为六类（见表 2），对于不同性质的结节要采取相应的处置办法。      

表 1. ATA 推荐 FNA 适应证

1. 超声检查最大直径 ≥ 1.0 cm 的结节，超声表现提示高度或中度可疑恶性。

2. 超声检查最大直径 ≥ 1.5 cm 的结节，超声表现提示低度可疑恶性。

3. 超声检查最大直径 ≥ 2.0 cm 的结节，超声表现提示极低度可疑恶性。

表 2. Bethesda 分类系统 

分类	发生甲状腺癌危险 中位数（区间）
无法诊断	20（9-32）
良性	2.5（1-10）
不确定：意义不明确的非典型病变（AUS）或意义不明确的滤泡性病变（FLUS）	14（6-48）
不确定：滤泡性肿瘤（FN）或可疑滤泡性肿瘤（SFN）	25（14-34）
可疑恶性	70（53-97）
恶性	99（94-100）

对于 FNA 细胞学检查结果为 AUS/FLUS 或 FN/SFN 的不确定结节性质的标本，应进一步行基因检测。

基因表达分析

有研究通过评估 FNA 不确定性质标本中 167 个基因 mRNA 表达情况，计算出 AUS/FLUS 不是恶性结节的阴性预测值为 95%，FN/SFN 为 94%，而 AUS/FLUS 为恶性结节的阳性预测值为 38%，FN/SFN 为 37%。

也就是说，如果 AUS/FLUS 或 FN/SFN 的患者进行基因表达分析得出阴性结果，这名患者可以不必立即进行甲状腺切除手术。

突变分析

乳头状甲状腺癌基因异常包括 BRAF 和 RAS 突变、RET/PTC 易位、TERT 启动子突变，滤泡状甲状腺癌基因异常有 RAS 和 PIK3A 突变、PAX8-PPARγ易位。对于 FNA 细胞学结果为不确定性质的标本进行突变分析，不是恶性结节的阴性预测值为 86%-94%，是恶性结节的阳性预测值为 87%-88%。

如果标本 BRAF 突变阳性，几乎 100% 是甲癌，而 RAS 突变阳性，甲癌可能性也达 80%-90%。也就是说，突变分析有助于确诊「可疑恶性」标本为恶性结节，从而制定相应手术方式。

总结：基因表达分析的阴性预测值高，敏感性高，如果不确定性质标本为低度恶性可能，可以选择基因表达分析排除恶性结节。突变分析的阳性预测值高，特异性高，如果临床或影像学有可疑征象时，可以选择突变分析确定结节性质并决定是否手术。

临床处理

回到开头提到的病例，经过病史采集、查体、TSH 检测和超声检查后，根据结节大小、临床和超声征象选择是否进行 FNA。

对于结节最大直径 ≥ 2 cm、无可疑征象，以及结节 ≥ 1 cm、伴超声可疑征象者，需进行 FNA。

由细胞病理学医师根据 Besthesda 分类报告标本细胞学结果。如果结果回报为良性，结节无显著生长等可疑征象，可在 1-2 年内随访，不必复查 FNA。

如果结果回报为不确定性质结节，由有经验细胞病理学医师复勘后仍不确定，可选择的办法包括：6-12 个月内复查 FNA，或进一步行分子学分析，或行手术。具体过程见流程图。

甲功正常的良性结节患者不必给予甲状腺激素药物治疗。

手术方式有甲状腺叶切除术、甲状腺全切除术（清除或不清除颈部淋巴结）等术式。甲状腺全切术适用于以下情况：

（1）结节表达突变癌基因（如 BRAF 突变）。

（2）FNA 结果提示恶性或可疑恶性。

（3）双侧甲状腺结节，至少有一个结节有手术指征。

（4）既往童年期头颈部放射史或家族甲癌病史。

（5）结节直径＞4 cm。

（6）患有严重心肺疾病患者，即使不符合上诉条件，也应行甲状腺全切术，以避免进行二次手术。

甲状腺全切术后有 0.2%-1.9% 患者发生永久性低钙血症，有 0.4% 患者由于喉返神经受损出现声音嘶哑。所有甲状腺全切术后患者和一些甲状腺部分切除术后患者需终生服用外源性左旋甲状腺素，监测甲功。

仍待解决的问题

对于直径＜1 cm 的甲状腺结节，如果存在临床或超声可疑征象时，行 FNA 能否有助于改善治疗结局仍需要进一步研究。而对于直径＞4 cm 的结节，即使 FNA 细胞学结果回报良性，是否行手术治疗也有争议。

对于不确定性质的结节，临床工作中一般要么选择继续密切观察，要么选择诊断性手术。ATA 指南推荐在结合临床和影像学特点并与患者充分沟通利弊后进行分子学检查，进一步判断结节性质。目前新一代测序技术或全基因组测序能够有效判定结节良恶性，但还需在实践中收集更多数据进行评估。如果患者不愿接受随访观察过程中不确定性的煎熬，也可根据个人意愿选择诊断性手术。

此外，关于甲状腺结节和甲状腺癌过度诊断、过度治疗的问题也值得关注。比如甲状腺微小乳头状癌，具有生物学惰性特点，采用非手术干预处置的患者预后好于接受创伤性手术治疗，但需要更多证据来证实。