“新癌王”――胰腺癌及其早期诊断

“新癌王”――胰腺癌及其早期诊断

2016-05-08 搜狐健康1评

王平，黄镇，崔彦，解放军306医院普通外科

肝癌一度因其恶性程度高和治疗效果差而被称之为“癌王”。如今，“老癌王”――肝癌――已被钳制，“新癌王”――胰腺癌――又露狰狞面孔。世界著名男高音帕 瓦罗蒂、著名艺人肥肥沈殿霞、天才乔布斯……一个个都“新癌王”嗜去生命！在谈癌色变的今天，我们有必要谈一下“癌王”――胰腺癌及其早期诊断。

胰腺癌起病隐匿，早期诊断困难，目前尚无简便易行且有实用价值的筛查方法。临床确诊者大多已属晚期，手术切除率为10%~20%，约75％患者在确诊后1年 内死亡，5年生存率不足5％。而局限于胰腺的、直径≤2.0 cm的小胰腺癌施行根治性手术治疗后，5年生存率可提高至19%~41%。显然，早期发现、早期诊断是有效治疗胰腺癌、改善预后的关键。

1早期胰腺癌的界定

早期胰腺癌通常指肿块直径≤2.0 cm，无淋巴结转移，无胰腺被膜和胰周浸润，无血管和邻近脏器侵犯的胰腺癌，分期属T1aN0M0。有学者认为，1.0 cm~2.0 cm的胰腺癌大多已发生了淋巴结转移，主张肿瘤直径≤1.0 cm为早期胰腺癌的标准。除非病灶恰巧位于十二指肠乳头处，可以早期出现胆胰管梗阻症状以外，极少有临床症状。另有学者提出，早期胰腺癌和小胰腺癌的定义 有所区别，后者主要是指肿瘤最大直径≤2.0 cm，而无论有无淋巴结转移。因此，早期胰腺癌的诊断，应重点在于高危人群的筛查、分子生物学诊断和探索新的影像检查手段。

2胰腺癌的高危因

胰腺癌病因尚不十分明确，多与环境中致癌物质和慢性胰腺炎、胆石症等有关。此外，情志抑郁、嗜烟酗酒者的发病率较高。糖尿病和胰腺癌密切相关，特别是新发糖 尿病是胰腺癌的高危因素。普查无症状人群对胰腺癌早期诊断无实用价值，而对临床高危人群进行筛查，可望提高胰腺癌早期诊断率。中华医学会外科学分会胰腺外 科学组在胰腺癌诊治指南中提出了胰腺癌高危人群的概念，包括：(1)年龄>40岁，有上腹部非特异性症状的患者；(2)有胰腺癌家族史患者；(3) 突发糖尿病患者；(4)慢性胰腺炎患者，尤其是慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎；(5)导管内乳头状黏液瘤；(6)患有家族性腺瘤息肉病者；(7)良 性病变行远端胃大部切除者，特别是术后20年以上的人群；(8)吸烟、大量饮酒史，以及长期接触有害化学物质等。

3早期胰腺癌的实验室诊断

3.1 血清肿瘤标志物目前尚无理想的肿瘤标志物作为胰腺癌的早期诊断检测手段。CA19-9是目前应用最广泛的一种糖蛋白类抗原，其诊断胰腺癌的中位敏感性为 79%，中位特异性为82%。其他标志物尚包括CEA、CA50、CA242、CA125、CA724、MMP-7、TIMP-1、VEGF等，部分已用 于临床。现已明确，肿瘤标志物的联合检测是提高胰腺癌早期检出率的有效手段。在目前尚缺乏敏感性和特异性俱佳的血清肿瘤标志物的情况下，蛋白质组学技术将 为早期胰腺癌肿瘤标志物检筛查提供有效手段。

3.2基因检测胰腺癌是K-ras基因突变发生率最高的人类恶性肿瘤。文献报告恶性肿瘤的K- ras突变检出率依次为胰腺癌82％、结肠癌43％、肺癌30％、甲状腺癌29％。胰腺癌K-ras突变点几乎全部表现为K-ras 12密码子，该点突变可出现在胰腺癌变过程的早期阶段。有学者研究证实，在胰腺癌切缘正常组织、癌周导管增生、癌周不典型增生、胰腺癌组织中，K-ras 基因突变率呈逐渐上升趋势。目前检测K-ras 12密码子点突变的常用方法为PCR-RELP分析法，标本为十二指肠液、胰液、粪便或胰腺肿块活检组织等。由于90%以上的胰腺癌起源予导管上皮，胰液 标本K-ras基因突变检测诊断胰腺癌有较高的特异性（88.5％），可利用内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）检查收集胰液进行相关癌基因检测。经细针穿 剌（FNA）胰腺可疑肿瘤组织，进行细胞学和K-ras等基因的联合检测可提高胰腺癌的检出率。

3.3端粒酶检测端粒是染色体末端的一种特 殊结构。在基因突变和肿瘤形成时，端粒可能表现缺失、融合和序列缩短等，造成遗传物质不稳，使细胞无限增殖，并导致肿瘤发生。端粒酶活性可阻止体细胞的端 粒缩短，使其避免死亡而具有无限增殖的能力。正常人体组织中，仅在造血干细胞、激活的T、B淋巴细胞、生殖细胞中有少量的端粒酶活性，而90%以上的恶性 肿瘤细胞包括95%的胰腺癌端粒酶检测为阳性。研究证实，胰液中端粒酶活性对胰腺癌的敏感性及特异性均较高；胰腺癌组织及癌旁正常胰腺组织中端粒酶活性阳 性率亦有显著差异，表明端粒酶活性和胰腺癌组织分化、转移及肿瘤分期密切相关；导致胰腺癌发生、发展及恶性度转化，需要更高的端粒酶水平来更有效地维持端 粒长度，往往要求端粒酶的重新激活。端粒酶在正常胰腺和良性胰腺疾病时处于抑制状态，而在胰腺癌中重新被激活，表明端粒酶活化在胰腺癌发生中起重要作用。 胰液及胰腺癌组织中的端粒酶活性被认为是胰腺癌早期诊断的重要标记物。通过ERCP途径获取胰液简单、易行，通过手术或细针穿刺方法获取组织标本亦可选择 性应用。

3.4 microRNAmicroRNA在转录后水平调节大量的转录物质，在肿瘤的发生、发展、凋亡，以及肿瘤血管生成方面均发挥重要的调节作用。研究发 现，microRNA在胰腺癌发生的早期阶段即出现异常表达，并在胰腺癌患者中的异常表达具有个体异质性，诊断胰腺癌的敏感性和特异性分别达89%和 93%，microRNA的差异表达还具有癌组织特异性，因此认为，microRNA可以用于胰腺癌与其他脏器组织来源恶性肿瘤的鉴别诊断。 microRNA对早期胰腺癌的诊断价值值得进一步研究。

3.5其它分子生物学检测目前在胰腺癌分子病理诊断方面，至少己涉及几十种癌基 因、抑癌基因及其表达的蛋白、生长因子、粘附分子以及凋亡调控基因如P16、P53、MUC-1、MUC-4 mRNA等。这些标记物都与胰腺癌的发生发展相关，联合检测这些肿瘤标记物有助于胰腺癌的早期诊断，但目前大多数尚处于实验研究阶段。

4影像诊断

4.1腹部超声经腹部超声对≤2.0 cm的胰腺癌检出率不足30%，但仍属检查和筛查的常规手段。超声引导下的细针吸活检细胞学诊断（FNA）对胰腺良恶性肿瘤的鉴别有重要意义，

4.2 CT和PET-CT薄层螺旋CT的空间分辨率高，并能对肿瘤进行3维重建，对≤2.0 cm胰腺癌的诊断敏感性和特异性分别为77%和100%。双期增强扫描不但能够明确胰腺癌肿块本身，而且还能够明确胰周动静脉是否受侵及受侵程度、有无淋 巴结转移，为临床治疗提供准确的术前评估，提高手术治疗的成功率，因此认为薄层螺旋CT双期或三期（动脉期、胰腺期、肝期）增强扫描是目前诊断早期胰腺癌 最理想而无创伤的影像学检查手段。PET-CT是用18氟标记的荧光脱氧葡萄糖（18F-FDG）注入体内，进入细胞参与糖代谢。恶性肿瘤细胞生长过程 中，葡萄糖消耗大于正常组织，大量摄取18F-FDG，PET-CT显像表现为恶性肿瘤部位异常放射性浓聚影，即高代谢病灶，该手段主要用于发现较小病灶 和远处转移灶。叶慧等认为18F-FDG PET/CT检查阳性37例，灵敏度92.5％，特异性83.3%，准确率为91.3%；CT平扫加增强检查，灵敏度75.0％，特异性66.7%，准确 率为73.9%。PET/CT对胰腺癌诊断的灵敏度、特异性、准确率均明显高于CT。但PET-CT对慢性胰腺炎活动期、浆液囊腺瘤、腹膜后纤维化以及胰 头肿块内淋巴细胞大量聚集等可出现一些假阳性结果，另外，其不能提供精确的解剖学定位，且费用昂贵而限制了临床常规应用。

4.3磁共振成像 （MRI）MRI为非侵袭性、安全、不用造影剂的诊断方法，对胰腺癌诊断的准确性为75%~95%，能清楚显示肿瘤和血管的关系，对胰腺癌手术可切除性的 判断具有重要作用，但MRI的空间分辨率较差，对早期胰腺癌的诊断作用有限。随着磁共振波谱技术（MRS）的研究应用，对胰腺癌的早期诊断及鉴别诊断提供 了更客观的定性分析方法。基于分子基础的磁其振成像、荧光成像以及磁性纳米颗粒制备等技术，仍处于研究阶段。

5内镜及内镜超声

5.1内镜逆行胰胆管造影（ERCP）ERCP能同时显示胰管、胆管和壶腹部，对不明原因的阻塞性黄疽的鉴别诊断很有价值，可以发现主胰管不规则性狭窄、末端鼠尾征、主胰管侧支破坏、造影剂外溢入肿瘤区、“双管征”等，但对主胰管无扩张的早期病灶检出率低。

5.2 内镜超声内镜超声结合细针穿吸细胞学检查可将胰腺癌的检出率提高至85%~90%。由于腔内超声能避免肠道气体的影响，在胃及十二指肠邻近胰腺的位置进行 检查，通过高频转换器，能获得高分辨率的胰腺影像，发现2.0 mm~3.0 mm大小的病灶，效果超出经腹超声及CT。目前从形态学上看，EUS是获取局部影像的最佳方法之一。

5.3胰管内超声 （PIDUS）PIDUS技术是应用细小的腔内高频超声探头以获取高分辨率影像的一种新型内镜辅助方法。PIDUS是在行ERCP时将带导丝的超声探头引 入胰管进行检查，能早期发现原位癌及小胰癌。PIDUS能清晰显示肿瘤侵犯血管及胰管情况，在胰腺病灶的鉴别诊断中具有重要意义，对胰腺癌诊断的敏感性和 特异性分别为100%和92%。其缺点是操作难度较大，且一旦肿瘤导致胰管狭窄，超声探头便不易通过。

5.4超声造影和超声弹性成像技术超 声造影的原理为通过造影剂进入肿瘤血管后增强血管对比度从而清晰显示血管分布和血流情况，可显示胰腺以及肿瘤的微血管。恶性病变表现为不均质的增强或局限 成团，而良性病变则显示为点状、线状和环状增强。弹性成像技术是根据不同组织间硬度的差异，通过外力作用获得回声信号移动，量化为实时彩色图像及弹性系数 而获取的信息。内镜超声弹性成像技术作为一种模拟活组织检查的新方法，对胰腺实质性病灶的鉴别诊断具有较高的准确率。联合超声造影和内镜超声弹性成像进行 诊断，诊断早期胰腺癌的准确率可提高到90%左右的水平。

6小结

内镜超声和胰管内超声，是影像学和内镜技术的完美结合，在早期胰腺癌的诊断上有重要地位。由于新型对比剂的研制和应用，CT和MRI增强扫描对肿瘤的检出和 定性能力得以不断提高。基因芯片技术可进行多基因联合检测，为肿瘤的基因诊断提供了方向。若能通过蛋白质组学的方法寻找对胰腺癌既高度敏感又高度特异的肿 瘤标记物，再结合内镜超声等手段，胰腺癌的早期诊断及有效治疗将迎来一个崭新的局面。

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