轻盈医学

2、肝硬化肾功能不全患者中可能的非血管舒张机制

肝硬化肾功能不全患者中肾小管损伤发生的可能机制方面的数据很缺乏，尤其是与感染/炎症重叠有关的。下面描述可能机制的简要概述：

增强肾损伤的炎症介质上调：SIRS的出现与肝硬化患者发生肾功能不全显著相关。SIRS所产生的前炎症因子可能有助于导致直接的肾脏损伤。虽然，一系列的前炎症细胞因子，化学因子，循环免疫复合物和粘附分子在介导肾功能不全中起作用，但据我们所知，仅有下面介绍的2种介质具有直接牵连。应该注意，这两种介质主要是在动物模型中被描述，因此在人体中还需要进一步证实其重要性。

（a）Toll样受体4（TLR4）：首先最近描述的炎症介质就是Toll样受体4（TLR4）。来自于这一家族的受体在先天固有免疫系统识别微生物来源的分子中发挥重要作用。激活TLR4导致前炎症因子产生。

最近，使用肝硬化的动物模型，Shah等证实TLR4的表达在近端肾小管增加。这一受体的上调很可能是由于肠道细菌易位。在这种动物模型中，随后的一种炎症性打击导致近端小管TLR4的表达进一步增加，与组织学上肾小管损伤的证据一致，与肾功能恶化也一致。用诺氟沙星治疗导致肾脏的TLR4表达减轻，肾脏组织学和肾功能改善，提示这个模型中的肾功能不全部分由继发于细菌易位增加所引起的前炎症性细胞因子所介导。

在与炎症/感染有关的肾功能不全的肝硬化患者中同样也观察到相似的肾小管TLR4的表达上调，但在HRS患者中肾小管TLR4表达上调的程度较轻，支持肝硬化中肾功能不全不仅仅是血管舒张紊乱的假设。

（b）白介素-17A（IL-17A）：IL-17A是由具有宿主免疫防御和炎症作用的T细胞释放的前炎症性细胞因子。肠道潘氏细胞能合成IL-17A，通过过量产生IL-17A对炎症刺激产生应答。这一机制最近被牵扯在肝脏相关的急性肾损伤中。

Takahashi及其同事使用一种肝脏缺血/再灌注损伤的小鼠模型（也会出现显著的肾功能不全），证实了肠道潘氏细胞脱颗粒增加，门静脉和小肠IL-17A水平增加。发现使用IL-17A中和性抗体和基因削减IL-17A的方法都能保护肝脏的缺血/再灌注损伤和肾脏损伤。此外，在这一模型中削减潘氏细胞不仅减轻了肝脏的缺血/再灌注损伤，还减轻了肾功能不全。提示潘氏细胞来源到的IL-17A可能在肝硬化患者的肾功能不全的病理生理机制方面发挥作用。

3、肝硬化肾功能不全患者中其他重要的非血管舒张机制

（1）胆汁管型肾病：肝功能不全出现肾功能不全的患者血清胆红素和胆汁酸浓度增加。基于动物研究和人体研究，有提示升高的胆红素和胆汁酸水平可能对肾小管具有直接的毒性作用，导致肾脏损伤。

 最近发表的一项研究，作者在黄疸患者的队列研究中观察了肾脏内胆汁管型的发生率和特点，发现这项研究中，85%被诊断为HRS的患者具有肾小管胆汁管型的证据。此外，发现胆汁管型的患者血清肌酐水平更高，虽然这一点并未达到统计学显著性差异。作者认为胆汁管型肾病可能是解释许多肝功能不全患者中肾脏受损的一项重要的病理原因。

此外，作者还认为肝硬化患者肾功能不全的现行模式由于不包括肾脏胆汁管型的贡献，因此不完整。这些结果可能解释了为什么强调胆红素水平是肝硬化肾功能不全患者特利加压素治疗应答的一项独立的预测因子。特利加压素治疗仅仅在13%的血清胆红素水平>10mg/dl（171umol/L）的患者中有效，在67%的血清胆红素水平较低的患者中有效。

在血清胆红素水平很高的患者中出现肾功能不全的主要机制可能是胆红素诱导的肾小管上皮损伤，而不是血管舒张性肾病。另一项研究使用胆管结扎的小鼠模型（造成肝脏损伤和胆汁淤积的模型）证实显著较高的血清胆汁酸水平与肾功能不全的生化证据和肾小管上皮细胞损伤的组织学证据有关。需要在诊断为肝硬化肾功能不全的患者的队列研究中进一步观察胆汁酸和胆红素水平升高对肾脏的影响。

（2）腹内压增高：腹腔内高压定义为腹腔内压力（IAP）>12mmHg。高达11%难治性腹水的患者发生HRS，因此有人提出IAP增加与发生HRS之间的联系。

1987年，Cade等人在11例HRS患者中研究了腹内压升高的效应，结果显示IAP降低至<17cmH2O与GFR，肾血浆流量和尿量改善有关。此外，置入腹腔静脉分流管维持低水平的IAP同样也导致GFR和肾血浆流量的改善。另一项研究选取了19例HRS患者，平均IAP从22mmhg降至9mmhg与显著的肌酐清除率增加有关。

Chang等人使用一种肝硬化并且IAP升高的小鼠模型进一步描述了IAP升高导致HRS发生的机制。他们观察到这个模型中，IAP增加>10mmHg与血清肌酐显著增加有关。此外，IAP测定>10mmHg的动物的肾活检标本显示肾小管官腔狭窄，炎症细胞在间质浸润，形成管型和肾间质充血。这项研究中这些有趣的结果需要在其他模型中进一步证实。

虽然这些研究的结果均提示IAP升高与HRS的联系，但我们不能自动将这等同于因果关系，尤其是鉴于这一观点的事实：有文献中的证据提示，没有使用血浆扩容剂，在大量放腹水后IAP骤然的降低可能通过血流动力学改变导致HRS发生。最近，肝硬化患者中的数据显示，放腹水后循环障碍（有时会导致肾功能不全）与循环中单核细胞活化有关，强烈提示这种情况下的肾功能不全不仅仅是一个血管舒张功能障碍。

轻盈编辑：Bruce Gump