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美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的《工艺验证工业指南：一般原则和实践》[1]将工艺验证分为3 个阶段，即工艺设计阶段、工艺验证阶段和持续工艺核实阶段；并鼓励制药企业在工艺设计阶段，采取风险管理的策略，通过风险分析工具，积累对工艺过程的知识和理解，设计出一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法，降低工艺验证的不确定性和风险，以能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的商业化产品。国家食品药品监督管理局颁布的2010 年版《药品生产质量管理规范》[2]中引入了质量风险管理的概念，强调验证的范围和程度应当基于科学知识及经验的风险评估来确定；其附录2 原料药部分[3]第二十条“应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。” 风险管理工具在我国药品生产企业中应用尚处于推广实施阶段。本文以原料药产品A 的工艺验证为案例，探索将失效模式和影响分析(failure modeand effects analysis，FMEA)[4]风险管理工具应用到原料药产品A 工艺验证中，以提高工艺验证质量，降低日后商业化大生产规模下可能出现的生产风险。
1 FMEA 简介
FMEA 是人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)颁布的质量指南Q9《质量风险管理》[5]推荐的风险管理工具，是以失效为风险评估对象，在评估对象的功能、形式及后果等预先进行分析的基础上，分析产生失效的潜在原因及严重度S(后果严重度)、发生频度O(失效发生可能性)、检测难易度D(探测出来的可能性)，从而确立风险大小，排列风险优先数(risk priority number，RPN)，采取改进措施，降低或消除风险。
本次产品A 工艺验证采用S、O、D 三维度法，每一维度分3 个风险等级，按风险大小分别确定风险值(即3、2、1)，预先对划分原则进行定义，见表1。
RPN 的计算是将严重度S、发生频度O 和检测难易度D 的风险值相乘计算，得出RPN 值。计算公式为：RPN=S×O×D。
RPN 值是某项潜在失效模式发生的风险及其危害的综合性评价指标，值越高代表其风险越高。
在原料药工艺验证中，根据产品特性和工艺复杂性，可预先确定一经验阀值，当某一工艺参数的RPN 值超出该经验阀值，可被认定为关键工艺参数。产品A 的RPN 分级表见表2，当工艺参数RPN 值≥8 时，被认定为关键工艺参数，以表示该产品工艺验证时需要采取相应的防范控制措施，降低风险。
2 组织风险管理活动
在产品A 的工艺验证全过程，组织有经验的研发、工艺、设备、质量管理、质量检验等相关技术管理人员组成一个工艺验证小组，明确职责分工，根据历史研究数据、生产经验或科学知识，采用个别打分、集合讨论和交流协商等方法，自始至终参与本次风险管理活动。
3 风险评估
3.1 工艺参数清单
通过产品A 生产工艺的排查，识别出生产过程中从开始投料生产到产品最终放行全过程的每一步所有可能发生的风险。即对每一工艺步骤的单元操作中一切可能影响产品质量的环节及因素进行分析，形成一份工艺参数清单，见表3。
3.2 确定工艺参数的可接受范围
对列出的各工艺参数，根据其历史研究数据、试验或生产经验、科学知识，以风险大小或允许偏差确定工艺参数的可接受范围，列于工艺参数清单中，见表3。如果工艺参数超出其可接受范围，则可能导致产品失败。
3.3 工艺参数的初步分析筛查
以质量风险的严重性，即发生工艺偏差对过程和产品质量的影响程度，按表1 中的风险等级划分原则，分别确定它们的严重度S 值。
工艺验证前风险评估的主要任务之一是确定相对高风险的参数，为了简化起见，将表3 中严重度S 值为1 的工艺参数忽略掉(已在表3“严重度描述”栏中说明了理由)，不参与后续风险评估活动，即后续风险活动仅考虑严重度S 值为3、2的工艺参数。
3.4 工艺参数的S、O、D 分级和RPN 值
将初步分析筛查后获得的工艺参数列入工艺参数评估表中，见表4。对每一工艺参数分别进行严重度S、发生频度O、检测难易度D 描述，分别按风险大小确定风险值(即3，2，1)，并计算各自的RPN 值，列入表4 的工艺参数评估表中。根据表2 的分级原则将工艺参数分级为关键工艺参数、一般工艺参数，也列入到表4 的工艺参数评估表中。
3.5 确定工艺参数的操作控制范围
由于表3 工艺参数清单中工艺参数“可接受范围”是根据风险大小或允许偏差确定的，超出此范围时就会发生风险问题或产生偏差，但在日常商业化生产中须以更趋严格的工艺参数“操作控制范围”进行控制。“操作控制范围”是第2 阶段工艺验证阶段及后续的商业化生产阶段中要控制的工艺参数范围，以保证持续生产出符合质量要求的产品，保证生产运行的稳定性和可靠性。
工艺参数的操作控制范围的确定同样由历史研究数据、试验或生产经验、科学知识来评价，并在后续过程中得到优化。将工艺参数的操作控制范围列入到表4 中。
4 风险控制措施和结果
根据美国FDA2011 年版《工艺验证导论》[1]的建议，在工艺验证前通过质量风险评估，锁定影响产品质量的关键工艺参数，重点严加控制，可有效地降低质量风险，稳定生产水平。将风险评估中获取的关键工艺参数和采取的降低风险措施单独列于表5，作为需要重点控制的工艺风险措施。
通过制定和落实表5 中的工艺操作控制措施，在连续3 个批次的生产工艺验证中进行确认，获得了满意的验证结果，所有质量和收率指标均符合预先确定的标准。
5 风险回顾
经工艺验证阶段采取的操作控制措施后，再次估算关键工艺参数的RPN 值，比验证前显著减小，降低了工艺偏差发生的风险，结果见表6。
通过工艺验证，采取的一系列参数管理和操作控制措施，作为管理技术成果，以文件的形式保持下来，将有利于日后商业化生产的持续平稳运行。
6 讨论
我国药品生产企业中，质量风险管理正处于推广阶段，其创新的理念和方法，与当前正在实施的2010 年版《药品生产质量管理规范》有机结合，可有效提升药品生产企业的质量管理水平。
FMEA 作为药品生产企业工艺验证中的一种风险管理工具，要求在工艺验证之前就认清问题并预防问题发生，通过确认潜在的失效模式及其影响，实现对关键工艺参数的确认，采取改进措施，化解潜在隐性风险，可有效地提升工艺验证的系统性和针对性，降低日常商业化生产中风险事件的发生。
持续改进是原料药生产企业永恒的主题。如果后续生产工艺需要改进优化，随之工艺参数项目及其风险的严重度、发生频度及检测难易度分级也可能发生变化，建议生产企业严格执行变更控制程序，充分使用合适的质量风险管理工具对变更申请进行充分的风险评估，采取风险降低措施，必要时重新进行工艺的再验证。作为持续工艺核实阶段的一个推荐策略，可以在产品年度质量报告中对工艺变更、工艺验证、产品质量等进行年度质量风险分析，以确定下一步风险管理实施计划。至于采用何种质量风险管理方法或工具，可根据其复杂程度和风险大小，因事而异，灵活选择。
（文章来源：中国现代应用药学2015 年2 月第32 卷第2 期 作者：孟铮，黄文锋(浙江华海药业股份有限公司，浙江 临海 317024)） |
