施广飞:重新认识冠状动脉痉挛·365医学网

冠状动脉痉挛一般认为是变异型心绞痛的主要病因，近年的研究证实冠脉痉挛还是劳力性心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死(AMI)及猝死的重要病理基础。流行病学调查发现日本心绞痛患者中约有40％属于冠脉痉挛性心绞痛（Coronary Spastic Angina，CSA），发生率明显高于欧美患者，提示CSA存在显著的地域与民族差异；此外，冠脉痉挛可能是东方人无器质性心脏病人心脏骤停最常见的原因。为此，2008年日本发表了全球第一个关于冠脉痉挛性心绞痛的诊疗指南[1]。我国目前尚缺乏CSA的流行病学资料，多数临床医师对冠脉痉挛的危害性认识不够。同时冠脉痉挛临床不易诊断，容易漏诊、误诊，因此，如何正确认识和诊治冠脉痉挛应引起临床重视。

1.冠脉痉挛无处不在
1.1急性冠脉综合征（ACS）:德国CASPER研究发现28％的急性非ST段抬高急性冠脉综合征（ACS）患者冠脉无明显病变，乙酰胆碱激发试验证实其中49％的患者存在冠脉痉挛[2]。一项台湾的研究也发现在冠脉无明显狭窄、尤其肌钙蛋白阳性的ACS患者中麦角新胺激发试验阳性比例高达74％[3]。日本学者在AMI 14天内的患者中进行乙酰胆碱激发试验,发现日本人梗死相关血管（IRA）和非IRA血管痉挛发生率（分别为67％与39％）均显著高于西方高加索人群(23％与11％), 并且多支冠脉痉挛也更多见（64％比17％）[4]。随访资料表明可诱发出冠脉痉挛的AMI患者主要不良事件发生率（47.1％）显著高于无冠脉痉挛的患者（27.3％），提示冠脉痉挛与AMI患者不良预后相关 [5]。

1.2稳定劳力性心绞痛: 欧洲前瞻性ACOVA研究（非阻塞性稳定性心绞痛患者冠状动脉舒缩异常研究）入选了304例有典型劳力性心绞痛的患者，诊断性冠脉造影发现47％的患者冠脉正常或仅有轻微不规则（狭窄＜20％）。通过乙酰胆碱激发试验，62％的患者诱发出冠脉痉挛，其中45％患者出现心外膜血管痉挛（直径狭窄＞75％，出现心绞痛症状），55％出现微血管痉挛(有缺血性症状及心电图改变，无心外膜血管痉挛)，提示冠脉舒缩异常参与了这部分人群心绞痛的发生，乙酰胆碱激发试验有助于识别出冠脉造影正常的心源性胸痛患者[6]。

1.3 冠脉介入手术：冠脉介入治疗可诱发冠脉痉挛，发生率为1-5％。严重、持久的冠脉痉挛可以导致冠脉急性闭塞，引起急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭，甚至死亡。冠脉痉挛好发于靶病变部位,也可发生在相邻节段；表现为局限性或弥漫性血管痉挛，甚至累及多支血管。研究表明，药物洗脱支架较金属裸支架更易发生冠脉痉挛，这可能与内皮功能不良有关[7]。

1.4 围手术期：麻醉、手术相关的躯体创伤及心理刺激可以引起机体强烈的应激反应，继而引发冠脉痉挛及心肌损伤。Koshiba等人分析了115例围手术期发生冠脉痉挛的病例，发现冠脉痉挛多发生在有冠心病危险因素的老年男性患者中，多见于腹部或胸部手术、吸入麻醉联合硬膜外麻醉时发生。85％患者术前心电图无缺血表现，而术后冠脉造影发现56％的患者有严重冠脉病变。冠痉挛发生时，97％患者心电图出现ST段抬高(其中12％伴室速，19％发生室颤/心脏骤停，23％伴其他心律失常)，仅3％患者ST段下移。硝酸酯类药物能有效缓解大多数缺血发作。推测自主神经功能不稳定和冠脉高反应性与围手术期冠痉挛的发生有关[8]。

1.5 无症状冠脉痉挛：动态心电图或影像学检查可以发现无症状性冠脉痉挛。有多个病例报道发现冠脉多排CT提示无症状的严重冠脉狭窄，给予硝酸酯类药物治疗后狭窄消失[9]或经冠脉造影证实为冠脉痉挛。

1.6 不明原因晕厥: 变异型心绞痛可以导致晕厥发生，一般多继发于下壁导联ST段抬高，引起高度房室传导阻滞或室速、室颤。研究表明，室性心律失常多发生于痉挛发作后再灌注时段，而不是缺血顶峰时[10]。

1.7心脏骤停：Takagi等人报道了12例院外心脏骤停（OHCA）存活的无器质性心脏病患者，在完全康复后先后进行乙酰胆碱激发试验和电生理诱发室颤检查。结果表明12例患者两项检查至少一项阳性,10例患者可诱发出冠痉挛，提示冠脉痉挛在OHCA患者中起重要的致病作用 [11]。最近发表的日本冠脉痉挛协会多中心注册研究入选了1429名冠脉痉挛患者，其中35名OHCA存活者平均年龄55岁，左前降支痉挛发生比率高（占72％）。有14名患者植入ICD，并强化CCB治疗，但发生过OHCA的患者5年生存率仍显著低于非OHCA的患者（72％比92％）[12]。

2.冠脉痉挛定义
　　CSA指冠状动脉发生一过性异常收缩,引起冠脉管腔部分或完全闭塞,产生心肌缺血和胸痛症状的一组临床综合征。有心肌缺血表现但无心绞痛者称无痛性冠脉痉挛[13]。冠脉痉挛主要发生在心外膜下较大的冠状动脉，但也可以发生在心肌微血管水平[1]。

3.危险因素及诱因
  　冠脉痉挛的发生与环境因素和遗传因素相关。它好发于中老年男性及绝经后女性；吸烟是公认的冠脉痉挛的最重要危险因素，大量饮酒可以导致体内镁缺乏，精神应激在CAS发病中的作用也不可忽视。有冠状动脉肌桥者也是冠状动脉痉挛的高危人群。CSA还与遗传因素有关，研究表明内皮型一氧化氮合酶（eNOS)基因多态性和磷脂酶C基因多态性与CSA相关。其他传统心血管病危险因素如高血压、糖尿病是否与CSA有关尚存在分歧。
　　冠脉痉挛诱因：生理性因素如昼夜节律；躯体和精神应激、寒冷刺激、瓦氏动作、过度换气、镁缺乏等；药源性因素包括儿茶酚胺制剂、拟副交感药、抗胆碱酶制剂药、麦角新碱、5-羟色胺、β-阻滞剂以及长期使用硝酸酯、可卡因或钙拮抗剂（CCB）后突然撤药者。嗜酒者在应激状态下饮酒后可诱发冠脉痉挛，多发生在饮酒后数小时血中酒精浓度消退时[13]。
　　
4.发病机制
　　冠脉痉挛的确切机制未完全阐明，内皮功能紊乱可导致一氧化氮（NO）合成和分泌减少、内皮素等缩血管物质合成增加，引起血管舒缩调节功能障碍，其机制涉及氧化应激和eNOS基因多态性。冠脉平滑肌细胞的高反应性可能与细胞内磷脂酶C基因突变、Rho激酶活性增加有关，使肌球蛋白轻链磷酸化增加，对缩血管物质呈过度的收缩反应。
　　
5.临床表现
5.1 症状 CSA患者胸痛症状与典型心绞痛性质相符，但发作具有昼夜节律性，好发于午夜至清晨的静息状态，清晨轻微体力活动也可诱发痉挛，而下午较强活动不会或较少发作。与劳力性心绞痛相比，多数CSA患者胸痛症状更严重，持续时间更长，常伴有冷汗、恶心、呕吐甚至晕厥。值得注意的是，无痛性冠脉痉挛发作次数是症状性心肌缺血的两倍。此外，CSA还有发作活动期和低活动期相交替的周期性。

5.2 CSA发作时ECG特点：严重痉挛导致冠脉完全或几乎完全闭塞、心肌透壁缺血时，ECG表现为相邻2个或以上导联ST段抬高≥0.1mV，对应导联ST下移。如持续时间长，可能出现AMI相关的临床表现。痉挛不重、有侧枝循环建立或小血管闭塞时仅引起心内膜下缺血，ECG表现为ST段下移≥0.1mV，或者新出现U波倒置。CSA发作时还可以出现各种心律失常，前壁导联ST段抬高时易致室性心律失常，而下壁导联ST段抬高时易出现房室传导阻滞，但并非绝对。多支冠脉痉挛表现为广泛导联（前壁和下壁）ST段同时抬高，容易引发致死性心律失常（室速、室颤及完全性房室传导阻滞）[13]。

5.3 CSA患者冠脉造影特点：冠脉痉挛可以发生在冠脉严重狭窄部位或造影基本正常的血管。日本的一组179例变异性心绞痛患者中，70％冠脉造影正常(IVUS多能见管壁粥样硬化)或仅轻度病变。激发试验引起的冠脉痉挛多表现为弥漫性或弥漫性+局限性，少数为局限性。有52％患者可诱发出多支血管痉挛[13]。局限性冠脉痉挛西方人多于日本人，而多支冠脉痉挛日本人多于西方人。
　　心导管检查或造影本身也会诱发冠脉痉挛，但不能作为诊断变异性心绞痛的依据。它与自发性冠脉痉挛不同，一般在撤除导管或脱离接触部位时痉挛可以解除。
　　
6.诊断
　　含服硝酸甘油能迅速缓解的心绞痛且伴有下列任何一项特点可进行诊断[1]：①休息时出现心绞痛，特别是规律发生于午夜至清晨期间；②运动耐力有明显的日间变动,清晨轻度运动时即可发作,下午运动不受限；③发作时伴有心电图ST段抬高；④过度换气可诱发心绞痛；⑤钙拮抗剂能够抑制心绞痛发作，但β受体阻滞剂无效。
　　对于不能确定或怀疑病例仍需进行非药物试验（过度换气负荷试验、运动负荷试验等），或者冠状动脉痉挛激发试验（乙酰胆碱、麦角新碱）作为诊断依据。

7.治疗
7.1一般治疗：禁烟、限酒至关重要，控制冠心病危险因素，避免使用诱发冠脉痉挛的药物及其他已知诱因。
 
7.2急性发作治疗：舌下含服或口喷硝酸甘油或二硝异山梨醇酯,无效时应静脉甚至冠脉内给药，MgSO4静注也可能有效。
 
7.3 药物预防治疗：①CCB被日本指南推荐为预防CSA发作的首选药物(I类)。习惯上不少医生首选地尔硫卓,但有研究表明,同时具有改善内皮功能的CCB如盐酸贝尼地平，在缓解CSA患者心绞痛症状的同时,可能更好地改善患者预后。由于CSA好发于午夜至清晨，故应在晚上睡前给药。注意长期服药者，不宜突然停药。对于难治性CSA患者，CCB可加量、联用不同类型CCB同时合用硝酸酯及其他药物。②长效硝酸酯也可以有效预防痉挛发作（IIa类），注意长期使用易出现耐药性。③钾通道开放剂尼可地尔可以选择性地扩张冠状动脉,联合治疗对患者的血压、心率影响少,该指南也建议作为预防CSA发作的药物(IIa类)。④对于冠状动脉无显著狭窄的CSA患者禁忌单独使用β受体阻滞剂,在合并有冠状动脉器质性狭窄、有必要使用β受体阻滞剂的情况下,推荐与钙离子拮抗剂及硝酸酯类药物联合使用。⑤其他辅助药物有Rh0激酶抑制剂法舒地尔、他汀、α受体阻滞剂、ACEI、维生素E、阿司匹林、镁制剂以及绝经后女性补充雌激素等。
 
7.4非药物治疗：①介入治疗：CSA患者冠脉如有严重狭窄，支架适应证与其他冠心病患者相同；冠脉正常或轻度病变者，不应实行介入治疗。只有在严格药物治疗下仍反复发作严重心绞痛或同一部位反复心肌梗死、且经过冠状动脉造影或激发试验证实为局限性痉挛的患者，尤其是冠脉主支近段严重痉挛者，才可以考虑在痉挛部位植入支架；②冠脉搭桥术：仅有少数病例报道，治疗尚有争议；③自动除颤起搏器（ICD）：适用于CSA发作时出现室速、室颤导致晕厥或心脏骤停者。

8.预后
　　如能完全戒烟及正规药物治疗,绝大多数CAS患者预后良好。影响其预后的主要因素有冠脉明显狭窄、停用CCB治疗以及多支血管痉挛。冠脉无明显狭窄的CAS患者预后好于有严重狭窄者。多支冠脉痉挛的CSA患者即使无胸痛发作，考虑有无痛性冠脉痉挛的存在及发生致死性心律失常的风险，建议不要停用CCB。

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