难治性咳嗽(refractory cough)是指病因诊断不明和(或)疗效欠佳的慢性咳嗽。现有咳嗽指南推荐的诊治流程要求在仔细询问病史和体检基础上，选择必要的辅助检查以查明慢性咳嗽的可能病因，结合针对病因的治疗反应来证实或排除诊断。咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、变应性咳嗽和胃食管反流性咳嗽是慢性咳嗽常见病因[1,2]，少见病因包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和外耳道耵聍等[3]。遵循诊治流程，88%～100%患者的咳嗽病因能够查明，后续治疗能改善84%～98%患者的咳嗽症状[4]。然而，少部分患者即使经全面辅助检查，咳嗽病因也无法明确，或病因虽可查明，但无有效治疗手段或缺乏良好治疗反应，导致咳嗽症状顽固或持续，均属难治性咳嗽。
特发性咳嗽(idiopathic cough)与难治性咳嗽既有联系又有区别。前者是指经充分检查、评估和试验性治疗后，咳嗽病因仍不明的状态[5]，ACCP则采用'无法解释的咳嗽'(unexplained cough)术语[6]。而难治性咳嗽除以特发性咳嗽为多外，还包括病因虽明确但治疗无效的患者。因此，特发性咳嗽定义范围较小，为难治性咳嗽的一部分，与难治性咳嗽是特殊性与普遍性的关系。
难治性咳嗽的内涵处在不断动态变化中。以往的难治性咳嗽患者，随着医疗技术的进步和临床水平的提高，罕见病因不断得到识别或有效治疗手段的问世，可能会变得容易诊治。因此，总的趋势是难治性咳嗽逐渐减少，相关疾病谱不断缩窄。
难治性咳嗽的流行病学尚不清楚，已报道的发生率各家差异很大。最早Irwin等[7]研究发现，98%慢性咳嗽患者能明确病因，采用针对性治疗后消除或缓解咳嗽症状的成功率很高，治疗失败的机会很小，在相当长的时间内几乎不存在咳嗽难治问题。然而，随后的临床实践表明事实并不像原来那么乐观，高达12%～42%的慢性咳嗽患者无法查明病因或出现治疗失败[8]。我们的研究结果显示，难治性咳嗽占慢性咳嗽的5%～12%[2,9]。其原因可能为：(1)早期慢性咳嗽的病因相对简单，可能还包括部分有自愈倾向的感染后咳嗽，诊治相对容易。(2)医院间慢性咳嗽病因诊治所需的设备和技术条件存在差别。在缺乏多通道食管阻抗-pH监测的医疗机构，弱酸或弱碱等非酸反流导致的胃食管反流性咳嗽就难以识别，很容易诊断为难治性咳嗽。(3)转诊患者构成不同，医生诊治慢性咳嗽的能力也不同。在大学附属医院的咳嗽诊治中心，转诊患者中难以诊治的胃食管反流性咳嗽的比例较高，再加上众多导致慢性咳嗽的罕见疾病，如医生不具备缜密的临床思维能力，缺乏丰富的临床经验和未能掌握广阔的相关知识，可能就会漏诊本该识别的慢性咳嗽病因。此外，诊断标准不统一也与报道的难治性咳嗽的发生率差异有密切关系。即使如此，难治性咳嗽已逐渐引起临床医生的关注，并成为目前慢性咳嗽诊治的热点问题。
难治性咳嗽由于咳嗽症状迁延不愈，疗效欠佳，给患者造成巨大痛苦，是令人烦恼的医学问题。这些患者人数虽不多，但常反复求医于全国各地多家医院，重复接受多种辅助检查，花费巨额医疗费用，滥服各种治疗药物，承受由此引起的药物不良反应等风险，可伴随严重的社会问题和经济负担[10]。
难治性咳嗽可以分为病因不明和病因清楚两类。病因不明的难治性咳嗽可以是病因根本无法查明，或因病因少见，接诊医师尚不具备识别能力。病因清楚者多见部分慢性间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病或支气管扩张症等患者，这些疾病病因容易查明，诊断多无困难，但因缺乏有效病因治疗方法，咳嗽缓解困难，难以取得令人满意的疗效。目前发现难治性咳嗽患者都具有咳嗽敏感性增高的共同临床特征，故Morice[11]提出了咳嗽高敏感性综合征(cough hypersensitivity syndrome)的概念，将难治性咳嗽定义为在咳嗽高敏感性的基础上，临床上以慢性咳嗽为唯一或突出症状的一类疾病。基于该概念，单纯镇咳并非最佳治疗措施，重建正常的咳嗽敏感性可能是今后慢性咳嗽治疗的重要策略[12]。治疗咳嗽病因固然重要，纠正咳嗽高敏感性的病理生理异常也值得重视。咳嗽高敏感性综合征的概念有可能为今后研制更有效的治疗药物和提高难治性咳嗽的诊治水平指明新研究方向，已得到同行一定程度的认可，但如何指导临床实践还有待进一步探索。
中老年女性多见，临床表现为顽固而持续的咳嗽。咳嗽多在急性上呼吸道感染后发生，常随环境温度和体位改变而变化，深呼吸、大笑、打电话、进食、接触烟雾、冷空气、香水、喷雾剂和异味等可诱发或加重，可伴咽痒、咽喉不适或梗阻感、胸闷和声嘶等[12,13]。剧烈咳嗽不仅引起头痛、胸痛、呕吐、睡眠困难、疲劳、咳嗽晕厥和尿失禁等表现，或出现肋骨骨折等并发症，还使患者出现易怒、沮丧、焦虑和抑郁等情绪异常，严重影响生活质量[14,15]。
由于症状难以缓解，难治性咳嗽患者的病程长于一般慢性咳嗽患者，辣椒素咳嗽敏感性也更高，但起病年龄、咳嗽特点和严重程度与一般慢性咳嗽患者无差别。
难治性咳嗽的诊断和评估应根据不同的临床条件采取相应的策略，视病因不明、病因清楚和病因变化等具体情况分别处理。
对病因不明者要尽可能查明病因，只有在确立诊断后才有可能获得有效缓解咳嗽症状的机会。分析辅助检查结果时，要注意假阳性或假阴性结果的甄别[16]，并尽可能采用高灵敏度检查手段，提高咳嗽病因诊断的成功率。除要熟悉慢性咳嗽常见病因和规范诊治流程外，对少见或罕见病因也要有所了解。因为咳嗽少见病因虽占比例不高，但涉及全身多系统和器官，且又少为人们所知，诊断往往很困难。目前至少有百余种咳嗽的少见病因见之于文献报道，包括颈椎病、扁桃体肥大、心律失常、心因性咳嗽和真菌相关咳嗽等[17,18,19]。只有知晓尽可能多的咳嗽病因，才能拓宽诊断思路，提高病因识别能力。此外，在临床实践中还很可能遇到从未认识或报道的慢性咳嗽病因，没有任何前人的经验可供参考。此时，需要以正确的临床思维寻根溯源，不放过任何蛛丝马迹线索，建立慢性咳嗽与临床发现异常征象之间的因果关系，并给予严谨证实，最终确立诊断。
对病因已明但疗效不满意的慢性咳嗽患者，则需针对不同情况进行评估。首先要查明是否存在影响药物治疗效果的因素，如患者对治疗的依从性，病因治疗的药物剂量是否足够，疗程是否完成等，以排除病因治疗措施不够充分造成的假性难治性咳嗽。其次，要判断目前诊断的疾病是否为慢性咳嗽的真正病因。慢性咳嗽合并气道高反应性并不一定为咳嗽变异性哮喘，胃食管反流性咳嗽也可有类似表现[20]；诱导痰中嗜酸粒细胞增高除提示嗜酸粒细胞性支气管炎和咳嗽变异性哮喘外，还可为上气道咳嗽综合征的伴随现象，与咳嗽无关联[21]。对某些能诊断但缺乏有效治疗手段的疾病如支气管扩张症等，应尽可能寻找潜在的其他可治疗疾病，便于采取积极的措施控制咳嗽症状，而不是消极等待，无所作为。
临床上还会遇到一种咳嗽病因演变的现象。慢性咳嗽患者开始可被诊断为某种疾病，治疗效果良好，但停止治疗一段时间后咳嗽复发，此时再按原咳嗽病因治疗就很可能无效。此时很大的可能性是咳嗽病因已经发生了变化，如从原来的咳嗽变异性哮喘变成胃食管反流性咳嗽，导致按原有病因治疗的失败。因此，要仔细分析每次咳嗽发作的具体情况，认真判别其差异，注意克服惯性思维。当按原有病因治疗无效时，就要考虑到咳嗽病因演变的可能，及时查明真正的病因，选择相应的合适治疗方案。
总之，只有穷尽了可获得的诊断和治疗手段，咳嗽病因仍不明或治疗效果仍不佳者，才能诊断为难治性咳嗽。
难治性咳嗽病因不明，或缺乏有效治疗手段，治疗往往难以取得疗效，或者容易复发使疗效不持久。不过，通过药物或非药物手段缓解咳嗽，减轻患者痛苦和改善生活质量，仍然是难治性咳嗽的主要治疗目标。对部分难治性咳嗽患者，镇咳治疗有可能阻断中枢或外周咳嗽通路之间相互兴奋的恶性循环，或许取得长期的咳嗽控制效果。
对这类难治性咳嗽患者，应采用所有能获得的针对性治疗措施，通过治疗病因来缓解咳嗽症状。疗效不佳时，要注意查明影响疗效的各种潜在因素，在此基础上给予足够的药物治疗剂量和疗程，并确保患者对治疗的依从性。经上述强化治疗，相当部分患者的咳嗽很可能得到控制或改善。
80%的特发性肺纤维化患者伴有难治性咳嗽，严重影响病情进展和预后，尚无有效治疗方法。临床研究表明曾经禁用的早期妊娠止吐药物沙利度胺作为一种免疫调节剂，有可能缓解这些患者的咳嗽症状，改善生活质量[22]。治疗方法为沙利度胺50 mg/d睡前口服，2周后视情可加量至100 mg/d，疗程12周。不良反应主要为便秘、头晕和不安。
当上述所有治疗措施失败或病因无法治疗时，治疗方法就和病因不明的难治性咳嗽相同。
为中枢性镇咳药，通过兴奋延髓孤束核咳嗽中枢的阿片受体以抑制咳嗽，镇咳作用强而迅速，适合各种原因所致的剧烈干咳和刺激性咳嗽。随机双盲临床试验表明：给予硫酸吗啡缓释片5 mg，每天2次×4周，能明显减轻难治性咳嗽患者的症状，改善生活质量，但不影响患者咳嗽敏感性。增加剂量至每天10 mg，镇咳效果可进一步提高[23]。不过，由于其具有成瘾性，仅能在其他治疗无效时短暂使用。
(1)巴氯芬(baclofen)：为γ-氨基丁酸B受体激动剂，原用于神经痉挛类疾病如多发性硬化的治疗，但因其抑制咳嗽中枢的非特异性镇咳作用，目前也用于难治性咳嗽的治疗[24,25]，有效率为57%[26]。不良反应主要有嗜睡和眩晕等，多在数周内逐渐耐受[26]。剂量为10～20 mg，每天3次。从小剂量逐渐增加至治疗剂量有助于减少不良反应。(2)加巴喷丁(gabapentin)：通过与脑内电压门控钙通道的α2δ亚单位特异性结合以抑制神经递质释放，主要治疗癫痫和神经病理性疼痛。因慢性咳嗽患者有与神经病理性疼痛相似的中枢高敏感性，现也用加巴喷丁治疗难治性慢性咳嗽。设计良好的临床试验证实：加巴喷丁从300 mg/d逐渐增至1 800 mg/d的治疗剂量，治疗8周能显著改善难治性咳嗽患者的症状和生活质量[27]，有效率达57%[28]。不良反应也主要影响中枢神经系统，但似乎较巴氯芬轻微。(3)阿米替林(amitriptyline)：属三环类抗抑郁药，能阻断突触前膜对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，具有较强的镇静和抗胆碱作用，也用于神经病理性疼痛的治疗。Jeyakumar等[29]用小剂量阿米替林(10 mg/d)治疗继发于病毒感染诱发的迷走神经病理相关难治性咳嗽，治疗10 d后患者咳嗽频率、剧烈程度和生活质量均得到明显改善，咳嗽控制率达到60%。总之，神经因子调节剂对难治性咳嗽有一定疗效，但研究数据较少，需要积累更多的临床应用经验[30]。
(1)P2X3受体拮抗剂：分布于咳嗽感受器上的P2X3受体为ATP门控的离子通道，与咳嗽反射的兴奋有关，故该受体拮抗剂有可能成为难治性咳嗽的治疗手段。Abdulqawi等[31]在一项Ⅱ期临床试验中证实：口服P2X3受体拮抗剂AF-219 600 mg，每天2次×2周，难治性咳嗽患者的咳嗽频率和严重程度明显减轻，生活质量得到改善，提示该药前景光明。(2)TRPV1拮抗或激动剂：TRPV1为辣椒素敏感的非选择性阳离子通道蛋白，激活时引起Ca2＋内流产生动作电位和冲动。TRPV1兴奋致敏C迷走传入神经纤维释放神经肽，进而刺激A咳嗽受体是咳嗽发生的典型途径之一。慢性咳嗽患者支气管壁感觉神经TRPV1表达也增加[32]。因此，普遍认为TRPV1在咳嗽高敏感性综合征的发生中起重要作用，其拮抗剂也是有前景的咳嗽受体分子靶向药物。初步临床试验显示口服TRPV1拮抗剂SB-705498单剂600 mg后2 h及24 h，咳嗽敏感性虽明显降低，但咳嗽症状并未减轻，生活质量也未改善[33]。不过，新近报道口服辣椒素(TRPV1激动剂)胶囊4周能脱敏难治性咳嗽患者的咳嗽反射，除降低咳嗽敏感性外，患者咳嗽症状和生活质量均明显改善[34]。因此，TRPV1拮抗治疗的效果尚需更多证据支持。
利多卡因为Na＋通道阻断剂，局部雾化吸入能阻断咳嗽感受器动作电位产生而抑制咳嗽。回顾性研究表明：每天2次或3次雾化吸入利多卡因120～200 mg，能有效控制49%难治性咳嗽患者的症状，不良反应发生率虽高达43%，但均可耐受[35]。问题在于该疗法虽安全，但效果短暂，难以长期解决难治性咳嗽。
又称为语言病理治疗(speech pathology management)或止咳理疗(cough suppression physiotherapy)，一般包括患者教育、呼吸锻炼、止咳技巧学习以及心理咨询四阶段治疗，通过放松喉、颈及肩部肌肉，减少喉部刺激，降低喉部和咳嗽敏感性。荟萃分析证明：非药物治疗能明显降低难治性咳嗽患者的咳嗽敏感性，减少咳嗽频率或严重度，改善患者生活质量[36]。但现有的研究设计不规范，其疗效尚待进一步证实。
总之，难治性咳嗽无论病因不明或清楚，治疗均很困难。诊断应在排除常见及少见病因或消除影响疗效的不利因素后建立。除针对病因治疗外，神经因子调节剂有一定疗效，部分新受体拮抗剂也显示可喜前景。加强病因探查或有效治疗手段的研究为今后主要方向。
